人群基因組篩查，抗擊癌癥的魔法獵槍
時(shí)間：2016-04-08 09:36:41 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
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乳腺癌專家George Sledge博士去年于個(gè)性化醫(yī)療世界大會(huì)（Personalized Medicine World Conference）表示“事實(shí)證明，我們不需要一個(gè)神奇的子彈來治愈癌癥，我們需要一支魔法獵槍。”
乳腺癌專家George Sledge博士去年在世界個(gè)性化醫(yī)療大會(huì)（Personalized Medicine World Conference）上表示“事實(shí)證明，我們不需要一個(gè)神奇的子彈來治愈癌癥，我們需要的是一支魔法獵槍。” 作為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授與首席科學(xué)家，Sledge博士口中的魔法獵槍所指的便是人群深層基因組分析，作為基因組研究領(lǐng)域的雪崩式的進(jìn)展，人群深層基因組分析的相關(guān)研究已經(jīng)揭示了數(shù)種針對腫瘤突變型的潛在藥物靶點(diǎn)。 早在2013年，華盛頓大學(xué)藥學(xué)院Matthew J. Ellis博士與查爾斯大學(xué)北卡羅萊納Lineberger綜合癌癥中心的Charles M. Perou博士就已經(jīng)就深層基因組分析將引導(dǎo)醫(yī)生基于細(xì)胞類型和信號通路制定與個(gè)體情況相匹配的癌癥療法進(jìn)行了有關(guān)討論。他們的研究成果發(fā)表在了當(dāng)年的Cancer Discovery review上。(“The Landscape of Breast Cancer as a Therapeutic Roadmap,” Cancer Discov 2013;3:27-34, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0462) |
文章的作者強(qiáng)調(diào)，在跨越2012年的6個(gè)月中，總共有四篇Nature論文闡述了包含數(shù)以百計(jì)乳腺癌樣本的大規(guī)模并行性測序研究，為學(xué)界提供了一個(gè)全面的乳腺癌致病突變名錄。
這些文章揭示了遺傳變異（拷貝數(shù)變異和單核苷酸多態(tài)性）、獲得性體細(xì)胞拷貝數(shù)畸變(CNAs) 與至多40%致癌基因的表達(dá)有關(guān)，其中便包括了PPP2R2A、MTAP以及MAP2K4基因。他們的研究結(jié)果為人們提供了一種新型的乳腺癌患者分子分層方法，即通過體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組拷貝數(shù)畸變(CNAs)對癌癥患者進(jìn)行分層分析。
二代測序分析
基于二代測序的突變分析方法揭示了初診三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)所具有的突變與克隆進(jìn)化完整圖譜，一些病人的腫瘤組織表現(xiàn)出少數(shù)體細(xì)胞編碼序列的點(diǎn)突變，其他病人的腫瘤組織則表現(xiàn)出較大的突變數(shù)量。
當(dāng)初診三陰性乳腺癌被作為單一疾病治療時(shí)，這一疾病便會(huì)對目前的治療方法做出預(yù)計(jì)的治療應(yīng)答。雖然如此，多數(shù)研究結(jié)果仍然建議臨床醫(yī)師在充分了解三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征，并對個(gè)體腫瘤學(xué)基因型做出充分的測定之后作出治療決定。
除了基于生物標(biāo)記技術(shù)的癌癥療法，美國國家癌癥研究所計(jì)量生物學(xué)研究所的Richard Simon與Eric Polley博士表示要想順利進(jìn)行腫瘤基因組學(xué)的臨床探究，科學(xué)家們還需要解決一系列的挑戰(zhàn)。(“Clinical Trials for Precision Oncology Using Next-Generation Sequencing,” Personalized Medicine 2013;10:485-495)他們對一系列臨床腫瘤基因組學(xué)轉(zhuǎn)化研究進(jìn)行了討論，提出目前多數(shù)可干預(yù)的癌癥相關(guān)基因并不具備特異性化療藥物，在某種程度上這也構(gòu)成了提高癌癥患者治療效果的主要障礙。對學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界來說，想要跨越這一障礙需要付出太多的成本并面臨較高風(fēng)險(xiǎn)。這時(shí)，政府資助便成為跨過這一障礙的主要?jiǎng)恿Α?/span>
此外，Richard Simon與Eric Polley認(rèn)為現(xiàn)有的臨床通用單種轉(zhuǎn)移性疾病分子靶向治療藥物僅僅能使夠使少數(shù)病人受益，要想從本質(zhì)上解決問題，人們需要對細(xì)胞代謝信號通路間的相互干擾與影響作出更多的研究和調(diào)查，進(jìn)而使用完備的靶向藥物完成對病人的初步診斷與治療。
針對癌癥患者的早期探索性臨床試驗(yàn)證實(shí)了診斷與治療關(guān)鍵點(diǎn)處理過程中顯現(xiàn)的全基因組腫瘤特征會(huì)為基因變異后的診斷匹配提供有效的數(shù)據(jù)參考。同時(shí)，這類研究也可以為科研人員與臨床醫(yī)生提供一系列有效的藥物組合，根據(jù)特殊的基因變異類型有效控制病人腫瘤生長。
IMPACT測試
在這類腫瘤檢測項(xiàng)目中，最具代表性的當(dāng)屬美國國家癌癥研究所（NCI）資助的IMPACT檢測(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01827384),該項(xiàng)目起始于2013年3月，預(yù)計(jì)2017年3月結(jié)題。根據(jù)NCI的相關(guān)報(bào)告，IMPACT檢測將為特定突變型的癌癥病人尋找最為契合的靶向治療方法，有效避免病人癌癥類型帶來的療法選擇障礙。
IMPACT檢測項(xiàng)目將有效整合超過20項(xiàng)抗癌藥物或復(fù)方藥劑的相關(guān)研究，這些研究分別針對特殊的基因突變，通過臨床試驗(yàn)尋找有效針對病人腫瘤中異常突變的治療方法。IMPACT檢測項(xiàng)目由NCI與美國東部腫瘤協(xié)作組（the Eastern Cooperative Oncology Group）和美國大學(xué)放射學(xué)影像網(wǎng)絡(luò)(ECOG-ACRIN) 癌癥研究小組、美國國家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)(NCTN)共同執(zhí)行，由ECOG-ACRIN領(lǐng)導(dǎo)。
加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller 家庭綜合癌癥中心主任Hope S. Rugo博士在2015年的邁阿密乳腺癌大會(huì)上表示，雖然腫瘤基因組分析有助于識別乳腺腫瘤細(xì)胞中基因突變產(chǎn)生的原因，但是現(xiàn)有的技術(shù)水平卻不足以將這一技術(shù)用于臨床。“第二代測序技術(shù)在這一領(lǐng)域中的角色仍不明了，但是我認(rèn)為這一技術(shù)終將成為癌癥基因組研究中的首要技術(shù)工具。”Rugo博士說。
Rugo博士認(rèn)為對于大多數(shù)癌癥患者來說，針對特定腫瘤的生物標(biāo)志并不能清楚地表現(xiàn)出其臨床價(jià)值。Rugo博士對FoundationOne的基因組測序結(jié)果進(jìn)行了專門評論，指出在1445例浸潤性乳腺癌患者中最常見的突變集中于TP53與PI3K。
“TP53基因的突變出現(xiàn)于60%的乳腺癌患者，但是我們并不認(rèn)為這一突變能與乳腺癌建立有效的單相關(guān)性，所以這一研究結(jié)果并不能有效地幫助醫(yī)生管理和治療他們的乳腺癌患者。為病人帶來經(jīng)濟(jì)上的不必要付出就像給他們帶來身體上的傷害一樣，是一件在道德上極為被動(dòng)的事情。”Rugo博士說。
雖然如此，Rugo博士依舊十分看好AURORA測試等科研性試驗(yàn)，認(rèn)為這些實(shí)驗(yàn)至少在歐洲有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
布魯塞爾朱爾茨博爾代研究所的Demitrios Zardavas博士于2014年在英國癌癥雜志上發(fā)表了一篇文章 (“The AURORA Initiative for Metastatic Breast Cancer,” Br J Cancer. 2014;111:1881-1887, doi: 10.1083/bjc.2014.341)指出大多數(shù)的相關(guān)研究都將注意力集中在了原發(fā)性腫瘤的分子分析上，致力于對乳腺癌基因型進(jìn)行剖析。但是目前越來越多的證據(jù)證明在乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程中一部分相關(guān)的基因發(fā)生了新的突變。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的AURORA測試在英國癌癥雜志中得到了描述，并在2014年被引入于一項(xiàng)歐洲先驅(qū)性研究中。
這項(xiàng)先驅(qū)性研究旨在證實(shí)大規(guī)模分子篩查的可行性，其中便包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物的針對性基因測序檢測。相關(guān)的研究結(jié)果在2015年5月發(fā)表于IMPAKT乳腺癌會(huì)議上。布魯塞爾Jules Bordet研究所乳腺癌轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)室Marion Maetens博士在大會(huì)上對Breast International Group (BIG)的AURORA分子篩查項(xiàng)目代表性發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了討論。
根據(jù)Marion Maetens博士在大會(huì)上的發(fā)言，AURORA分子篩查項(xiàng)目研究的結(jié)果證實(shí)了開展一個(gè)國際性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分子篩檢項(xiàng)目在歐洲地區(qū)的可行性，作為大會(huì)的討論結(jié)果，BIG官方表示相關(guān)的研究機(jī)構(gòu)正在繼續(xù)進(jìn)行AURORA測試項(xiàng)目，并打算實(shí)施涵蓋1300名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分子篩查實(shí)驗(yàn)。
在這次試驗(yàn)期間，攜帶突變的乳腺癌患者將會(huì)在獲得他們國家批準(zhǔn)的情況下參與一項(xiàng)抗癌新藥的臨床測試。最終，AURORA的目的是提高所有確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物治療效果。
這些文章揭示了遺傳變異（拷貝數(shù)變異和單核苷酸多態(tài)性）、獲得性體細(xì)胞拷貝數(shù)畸變(CNAs) 與至多40%致癌基因的表達(dá)有關(guān)，其中便包括了PPP2R2A、MTAP以及MAP2K4基因。他們的研究結(jié)果為人們提供了一種新型的乳腺癌患者分子分層方法，即通過體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組拷貝數(shù)畸變(CNAs)對癌癥患者進(jìn)行分層分析。
二代測序分析
基于二代測序的突變分析方法揭示了初診三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)所具有的突變與克隆進(jìn)化完整圖譜，一些病人的腫瘤組織表現(xiàn)出少數(shù)體細(xì)胞編碼序列的點(diǎn)突變，其他病人的腫瘤組織則表現(xiàn)出較大的突變數(shù)量。
當(dāng)初診三陰性乳腺癌被作為單一疾病治療時(shí)，這一疾病便會(huì)對目前的治療方法做出預(yù)計(jì)的治療應(yīng)答。雖然如此，多數(shù)研究結(jié)果仍然建議臨床醫(yī)師在充分了解三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征，并對個(gè)體腫瘤學(xué)基因型做出充分的測定之后作出治療決定。
美國安德森腫瘤中心的科學(xué)家于2015年6月在《全國癌瘤研究所雜志》上刊文(“A Decision Framework for Genomically Informed Investigational Cancer Therapy", JNCI 2015;107:djv098, doi: 10.1093/jnci/djv098)概括了包括基因突變、插入、缺失、融合以及拷貝數(shù)變異等基因組的改變都需要得到進(jìn)一步的功能學(xué)檢測、以證實(shí)這類變異確實(shí)與癌癥的發(fā)生具有一定的因果關(guān)系，而不僅僅作為癌變過程中的某種基因產(chǎn)物。這些癌變基因的分子通路在某種情況下可以作為臨床治療的“可操作性靶位”。
安德森腫瘤中心的科學(xué)家表示現(xiàn)階段只有少數(shù)幾種特定癌癥的遺傳學(xué)標(biāo)記能夠用于癌癥的治療，對于其他疾病中的基因變異，僅有的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)并不能為醫(yī)生提供一種基于生物學(xué)標(biāo)記的有效癌癥療法。然而，將病人與早期階段的臨床試驗(yàn)相匹配卻能夠在某種程度上解決這一問題。除了基于生物標(biāo)記技術(shù)的癌癥療法，美國國家癌癥研究所計(jì)量生物學(xué)研究所的Richard Simon與Eric Polley博士表示要想順利進(jìn)行腫瘤基因組學(xué)的臨床探究，科學(xué)家們還需要解決一系列的挑戰(zhàn)。(“Clinical Trials for Precision Oncology Using Next-Generation Sequencing,” Personalized Medicine 2013;10:485-495)他們對一系列臨床腫瘤基因組學(xué)轉(zhuǎn)化研究進(jìn)行了討論，提出目前多數(shù)可干預(yù)的癌癥相關(guān)基因并不具備特異性化療藥物，在某種程度上這也構(gòu)成了提高癌癥患者治療效果的主要障礙。對學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界來說，想要跨越這一障礙需要付出太多的成本并面臨較高風(fēng)險(xiǎn)。這時(shí)，政府資助便成為跨過這一障礙的主要?jiǎng)恿Α?/span>
此外，Richard Simon與Eric Polley認(rèn)為現(xiàn)有的臨床通用單種轉(zhuǎn)移性疾病分子靶向治療藥物僅僅能使夠使少數(shù)病人受益，要想從本質(zhì)上解決問題，人們需要對細(xì)胞代謝信號通路間的相互干擾與影響作出更多的研究和調(diào)查，進(jìn)而使用完備的靶向藥物完成對病人的初步診斷與治療。
針對癌癥患者的早期探索性臨床試驗(yàn)證實(shí)了診斷與治療關(guān)鍵點(diǎn)處理過程中顯現(xiàn)的全基因組腫瘤特征會(huì)為基因變異后的診斷匹配提供有效的數(shù)據(jù)參考。同時(shí)，這類研究也可以為科研人員與臨床醫(yī)生提供一系列有效的藥物組合，根據(jù)特殊的基因變異類型有效控制病人腫瘤生長。
IMPACT測試
在這類腫瘤檢測項(xiàng)目中，最具代表性的當(dāng)屬美國國家癌癥研究所（NCI）資助的IMPACT檢測(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01827384),該項(xiàng)目起始于2013年3月，預(yù)計(jì)2017年3月結(jié)題。根據(jù)NCI的相關(guān)報(bào)告，IMPACT檢測將為特定突變型的癌癥病人尋找最為契合的靶向治療方法，有效避免病人癌癥類型帶來的療法選擇障礙。
IMPACT檢測項(xiàng)目將有效整合超過20項(xiàng)抗癌藥物或復(fù)方藥劑的相關(guān)研究，這些研究分別針對特殊的基因突變，通過臨床試驗(yàn)尋找有效針對病人腫瘤中異常突變的治療方法。IMPACT檢測項(xiàng)目由NCI與美國東部腫瘤協(xié)作組（the Eastern Cooperative Oncology Group）和美國大學(xué)放射學(xué)影像網(wǎng)絡(luò)(ECOG-ACRIN) 癌癥研究小組、美國國家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)(NCTN)共同執(zhí)行，由ECOG-ACRIN領(lǐng)導(dǎo)。
加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller 家庭綜合癌癥中心主任Hope S. Rugo博士在2015年的邁阿密乳腺癌大會(huì)上表示，雖然腫瘤基因組分析有助于識別乳腺腫瘤細(xì)胞中基因突變產(chǎn)生的原因，但是現(xiàn)有的技術(shù)水平卻不足以將這一技術(shù)用于臨床。“第二代測序技術(shù)在這一領(lǐng)域中的角色仍不明了，但是我認(rèn)為這一技術(shù)終將成為癌癥基因組研究中的首要技術(shù)工具。”Rugo博士說。
Rugo博士認(rèn)為對于大多數(shù)癌癥患者來說，針對特定腫瘤的生物標(biāo)志并不能清楚地表現(xiàn)出其臨床價(jià)值。Rugo博士對FoundationOne的基因組測序結(jié)果進(jìn)行了專門評論，指出在1445例浸潤性乳腺癌患者中最常見的突變集中于TP53與PI3K。
“TP53基因的突變出現(xiàn)于60%的乳腺癌患者，但是我們并不認(rèn)為這一突變能與乳腺癌建立有效的單相關(guān)性，所以這一研究結(jié)果并不能有效地幫助醫(yī)生管理和治療他們的乳腺癌患者。為病人帶來經(jīng)濟(jì)上的不必要付出就像給他們帶來身體上的傷害一樣，是一件在道德上極為被動(dòng)的事情。”Rugo博士說。
雖然如此，Rugo博士依舊十分看好AURORA測試等科研性試驗(yàn)，認(rèn)為這些實(shí)驗(yàn)至少在歐洲有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
布魯塞爾朱爾茨博爾代研究所的Demitrios Zardavas博士于2014年在英國癌癥雜志上發(fā)表了一篇文章 (“The AURORA Initiative for Metastatic Breast Cancer,” Br J Cancer. 2014;111:1881-1887, doi: 10.1083/bjc.2014.341)指出大多數(shù)的相關(guān)研究都將注意力集中在了原發(fā)性腫瘤的分子分析上，致力于對乳腺癌基因型進(jìn)行剖析。但是目前越來越多的證據(jù)證明在乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程中一部分相關(guān)的基因發(fā)生了新的突變。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的AURORA測試在英國癌癥雜志中得到了描述，并在2014年被引入于一項(xiàng)歐洲先驅(qū)性研究中。
這項(xiàng)先驅(qū)性研究旨在證實(shí)大規(guī)模分子篩查的可行性，其中便包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物的針對性基因測序檢測。相關(guān)的研究結(jié)果在2015年5月發(fā)表于IMPAKT乳腺癌會(huì)議上。布魯塞爾Jules Bordet研究所乳腺癌轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)室Marion Maetens博士在大會(huì)上對Breast International Group (BIG)的AURORA分子篩查項(xiàng)目代表性發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了討論。
根據(jù)Marion Maetens博士在大會(huì)上的發(fā)言，AURORA分子篩查項(xiàng)目研究的結(jié)果證實(shí)了開展一個(gè)國際性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分子篩檢項(xiàng)目在歐洲地區(qū)的可行性，作為大會(huì)的討論結(jié)果，BIG官方表示相關(guān)的研究機(jī)構(gòu)正在繼續(xù)進(jìn)行AURORA測試項(xiàng)目，并打算實(shí)施涵蓋1300名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分子篩查實(shí)驗(yàn)。
在這次試驗(yàn)期間，攜帶突變的乳腺癌患者將會(huì)在獲得他們國家批準(zhǔn)的情況下參與一項(xiàng)抗癌新藥的臨床測試。最終，AURORA的目的是提高所有確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物治療效果。
