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幽門螺桿菌（H pylori，Hp）感染與多種疾病相關(guān)，包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于 Hp 清除是否可預(yù)防癌癥，還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前還無(wú)明確的結(jié)論。此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對(duì)機(jī)體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)等），但證據(jù)也尚不充分。讓我們通過(guò)這篇文章學(xué)習(xí)下 Hp 感染的影響、清除 Hp 的益處。
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幽門螺桿菌（H pylori，Hp）感染與多種疾病相關(guān)，包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于 Hp 清除是否可預(yù)防癌癥，還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前還無(wú)明確的結(jié)論。此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對(duì)機(jī)體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)等），但證據(jù)也尚不充分。讓我們通過(guò)這篇文章學(xué)習(xí)下 Hp 感染的影響、清除 Hp 的益處。
Hp：胃癌的首要病因
Hp 感染是胃癌的首要病因，但該細(xì)菌本身還不足以引發(fā)胃癌，需要其他因素的參與，且 Hp 并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr 病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關(guān)近端癌癥等，也占了胃腺癌的 3%～5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不會(huì)完全消失。
胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014 年 11 月，WHO 發(fā)表了一篇題為《幽門螺桿菌根除作為預(yù)防胃癌的措施》的工作報(bào)告。2015 年初發(fā)表了關(guān)于 Hp 性胃炎的京都全球共識(shí)意見(jiàn)。
該意見(jiàn)指出，無(wú)論病人是否出現(xiàn)癥狀，也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發(fā)癥，胃炎應(yīng)該被定義為一種傳染病；Hp 感染者應(yīng)給予根除治療，除非患者本身的狀況不允許；消滅 Hp 可降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)降低的程度取決于細(xì)菌感染的時(shí)間、感染的嚴(yán)重程度以及萎縮性損傷的程度。
總之，目前的問(wèn)題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除 Hp。然而，清除 Hp 在一些國(guó)家可能是可行的，但對(duì)于發(fā)展中國(guó)家（如印度）而言，其衛(wèi)生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大，因此很難開(kāi)展。但隨著對(duì) Hp 相關(guān)疾病機(jī)制的進(jìn)一步了解，Hp 疫苗的開(kāi)發(fā)有望得到突破。
胃癌的二級(jí)預(yù)防
1. 萎縮性胃炎
萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病，可引起胃酸分泌減少或缺失，進(jìn)而導(dǎo)致胃內(nèi)微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一，因此個(gè)體感染 Hp 后的臨床表現(xiàn)多樣。但清除 Hp 可阻止萎縮的進(jìn)展，并可能部分地逆轉(zhuǎn)病變，從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。
盡管如此，當(dāng)癌前疾病進(jìn)展到某一階段時(shí)，仍具有形成癌癥的高危風(fēng)險(xiǎn)。由此，二級(jí)預(yù)防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。
2. 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)、血清胃蛋白酶原檢測(cè)
除內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)外，二級(jí)預(yù)防還包括檢測(cè)血清胃蛋白酶原的水平，后者可與胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且避免了反復(fù)的內(nèi)鏡檢查；患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)還可通過(guò)病理分期系統(tǒng)具體確定。
清除 Hp 對(duì)預(yù)防胃癌的效果
Hp 根除對(duì)于胃癌的預(yù)防效果取決于患者當(dāng)時(shí)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。例如，對(duì)非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預(yù)防癌癥。胃粘膜發(fā)生不可逆變化的患者有高危風(fēng)險(xiǎn)，但清除 Hp 可確保其風(fēng)險(xiǎn)不再增加。危險(xiǎn)分層還能識(shí)別在 Hp 根除后的二級(jí)預(yù)防方案中獲益的患者。
Hp 根除對(duì)高死亡風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層，有或無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者。對(duì)于早期胃癌行內(nèi)鏡下治療的患者，若存在 Hp 感染，其再次發(fā)展為胃癌的幾率從每年的 1% 上升到 4% 以上。而 Hp 根除可將該風(fēng)險(xiǎn)降低至 1/3 左右。
研究表明，Hp 通過(guò)對(duì)胃上皮造成持續(xù)的急慢性炎癥，導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，相關(guān)細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而進(jìn)展為胃癌。
在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，胃癌細(xì)胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Hp 和其他胃內(nèi)微生物（內(nèi)源性因子及外源性因子等）的相互作用也可產(chǎn)生致癌物質(zhì)。環(huán)境因素（尤其是飲食），也是重要的胃癌危險(xiǎn)因子。
Hp 誘導(dǎo)的炎癥可引起胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致胃內(nèi)微環(huán)境的改變，增加了 DNA 損傷和體細(xì)胞突變的幾率。Hp 還可誘導(dǎo) CpG 島的甲基化，尤其是編碼抑癌基因的基因位點(diǎn)，如 E-cadherin。Hp 還可刺激胞苷脫氨酶活化，后者可引起核苷酸的改變。此外，Hp 感染可導(dǎo)致 DNA 雙鏈斷裂、miRNA 表達(dá)增加，以及遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)的 Hp 相關(guān)事件可在 Hp 清除后得以逆轉(zhuǎn)。
更高毒性的 Hp 菌株（如CagA 陽(yáng)性菌株）將增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關(guān)系。菌株的毒性與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，可做為評(píng)估炎癥嚴(yán)重度的標(biāo)志物。所有的 Hp 菌株都可引起胃炎，而毒性最強(qiáng)和最弱的菌株發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相差不到 3 倍。因此有意見(jiàn)表明 Hp 菌株應(yīng)全部清除，而不論細(xì)菌毒性如何。
Hp 清除的臨床研究
Hp 清除后可消除有害刺激，并促進(jìn)炎癥消退。但是，炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果，因此尚未明確 Hp 相關(guān)炎癥是否因殺菌作用而消退。
有證據(jù)表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉(zhuǎn)，如在 Hp 發(fā)現(xiàn)之前，一些研究表明，皮質(zhì)類固醇療法可部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎的胃壁細(xì)胞和主細(xì)胞。但患者開(kāi)展 Hp 清除療法后的相關(guān)觀察結(jié)果尚未明確。
臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，tamoxifen 可引起腸道異型增生的部分逆轉(zhuǎn)，而 ADP 核糖基化抑制劑（如 Olaparib 和前列腺素 E2）也可引起相同的結(jié)果。這些有趣的研究表明，萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)是可行的。但是腸道異型增生的逆轉(zhuǎn)對(duì)于胃癌發(fā)生的影響尚未明確，這是因?yàn)檗D(zhuǎn)化過(guò)程中會(huì)形成粘膜的基因不穩(wěn)定性。因此在開(kāi)展萎縮性胃炎病變逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究時(shí)，需評(píng)估胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
目前，全基因組測(cè)序已經(jīng)驗(yàn)證了促進(jìn)胃癌發(fā)生的相關(guān)因素，因此已經(jīng)形成分層分子學(xué)分類系統(tǒng)，對(duì)胃癌的不同病因（如 Hp 或 Epstein Barr 病毒）及基因?qū)W進(jìn)行分類。
如何清除 Hp？
從理論上講，抗 Hp 感染是相對(duì)簡(jiǎn)單的，該菌體一直對(duì)多種抗生素敏感。一直以來(lái)，清除療法的劑量、持續(xù)時(shí)間和治療方案組合都在改進(jìn)，但很少需要考慮細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題。
當(dāng)前，克拉霉素方案臨床效果的降低對(duì)治療產(chǎn)生了一定的困擾，因?yàn)樵摲桨甘且恍┑胤綑C(jī)構(gòu)唯一的治療方法。一些研究表明，新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而，在沒(méi)有出現(xiàn)克拉霉素抗藥性的情況下，包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯(lián)合方案（順序、序貫或混合療法）具有相似的高效性。
新的療法（如序貫療法）包含第三種抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優(yōu)于三聯(lián)療法。在意大利人群中的研究反復(fù)證實(shí)序貫療法優(yōu)于三聯(lián)治療，因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明該療法并不理想。因此，序貫療法在某些人群中并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。
目前研究者們認(rèn)識(shí)到，在研究病人的臨床效果之前，應(yīng)收集各種抗菌劑耐藥性的數(shù)據(jù)（單獨(dú)地及聯(lián)合地），以保證該結(jié)果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中，結(jié)果完全依賴于人群的耐藥性模式。在克拉霉素 14 天治療低耐藥的人群中，10 天的序貫療法是相當(dāng)于或略優(yōu)于三聯(lián)療法的。因此，序貫治療在意大利被認(rèn)為優(yōu)于其他治療，而在韓國(guó)則無(wú)效。因此許多甚至大多數(shù)的比較性研究不適用于其他人群，除非研究中有耐藥性評(píng)估。
在分析研究任何抗菌藥物的效果時(shí)，應(yīng)重視耐藥性對(duì)于效果的影響。一般而言，受試者治愈率達(dá) 95% 左右時(shí)，才為有效。而為了保證臨床有效性，應(yīng)保證至少 90% 受試者對(duì)該藥物敏感。而在過(guò)去，所謂新組合療法的優(yōu)勢(shì)性研究，往往是將其與臨床治愈率很低的藥物（如已產(chǎn)生耐藥性的藥物）進(jìn)行對(duì)比，因此這些結(jié)果的可信度值得進(jìn)一步驗(yàn)證。
個(gè)體化治療
Hp 的清除療法較為簡(jiǎn)單，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮藥物的有效性、可耐受性（如是否有過(guò)敏或副作用）、成本及耐藥模式，再依據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)給予藥物治療。
盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測(cè)是可行的且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商品化，但目前預(yù)處理測(cè)試的使用并不廣泛。對(duì)于藥敏檢測(cè)尚未普及的一些地區(qū)，最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪，以確保菌株的完全清除。
目前有許多方案可以實(shí)現(xiàn) 95% 及以上的殺菌率，包括克拉霉素 14 天療法或甲硝唑三聯(lián)療法、序貫治療、聯(lián)合治療、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。對(duì)于大部分的美國(guó)人群，對(duì)克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見(jiàn)的，因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳，再考慮應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法。
治療失敗的可能原因
1. 假陽(yáng)性
13C 尿素呼氣試驗(yàn)是一種常用的檢測(cè) Hp 的方法。然而，一些研究表明該試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，且常在結(jié)果接近臨界值時(shí)出現(xiàn)。該問(wèn)題最常見(jiàn)于萎縮性胃炎患者，可能是由于機(jī)體內(nèi)非 Hp 相關(guān)性尿素酶的存在。
假陽(yáng)性結(jié)果可產(chǎn)生抗菌藥物治療失敗的錯(cuò)誤結(jié)論，尤其高發(fā)于嘗試過(guò)多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋果酸輔助治療是否能降低假陽(yáng)性，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。未來(lái)的治療方案應(yīng)更加注重個(gè)體化治療，新的分子生物學(xué)方法的應(yīng)用，如對(duì)糞便或活檢組織進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)，可允許對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
2. 東西方差異
研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質(zhì)子泵抑制劑雙聯(lián)療法，結(jié)果表明該方案在亞洲很成功，但對(duì)于西方人群結(jié)果不理想。
今后的發(fā)展方向還包括對(duì)胃內(nèi) pH 值更好地控制及對(duì)阿莫西林動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步了解。在許多國(guó)家，四環(huán)素仍然難以獲得；需要證實(shí)是否能用多西環(huán)素取代。此外，新藥（如solithromycin）的有效性也將得到進(jìn)一步的證實(shí)。
3. 清除 Hp 給食管腺癌、兒童哮喘和肥胖帶來(lái)的獲益微乎其微
隨著人們認(rèn)識(shí)的加深，一些與Hp清除相關(guān)的陽(yáng)性效應(yīng)也可能會(huì)被發(fā)現(xiàn)。Hp已被證實(shí)通過(guò)直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關(guān)。而在一篇綜述中，Julie Parsonnet 對(duì) Hp 是否可降低免疫失調(diào)性疾?。ㄈ缦?、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸病），感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病、胃腸炎）及肥胖風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行了分析。
總體而言，文章對(duì)于這些證據(jù)持懷疑態(tài)度，其結(jié)論認(rèn)為，Hp帶來(lái)的益處是微乎其微的。
