| 導讀 |
心血管系統(tǒng)疾病主要包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等，是嚴重威脅人類健康和導致死亡的重要原因。目前臨床上常規(guī)使用的抗凝藥、抗血小板藥、降脂藥、血管擴張藥等普遍存在個體差異。隨著藥物基因組學研究的深入，開展與藥物療效相關的基因多態(tài)性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高心血管藥物使用的安全有效性。
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心血管系統(tǒng)疾病主要包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等，是嚴重威脅人類健康和導致死亡的重要原因。目前臨床上常規(guī)使用的抗凝藥、抗血小板藥、降脂藥、血管擴張藥等普遍存在個體差異。隨著藥物基因組學研究的深入，開展與藥物療效相關的基因多態(tài)性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高心血管藥物使用的安全有效性。
一、阿司匹林
雖然阿司匹林被廣泛應用于抗血小板治療，但是部分患者在服用常規(guī)劑量的阿司匹林后不能達到預期臨床效果，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。
1．COX－1基因多態(tài)性：
阿司匹林是非選擇性的COX酶抑制劑，突變COX－1單體型CGCGCC顯著增加了阿司匹林抵抗的發(fā)病風險[1]。但是Kranzhofer等[2]通過研究認為阿司匹林抵抗與COX1/2基因多態(tài)性無關。
2．血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)基因多態(tài)性：
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合體(GPⅡb/Ⅲa)是纖維蛋白原的受體，PLA2等位基因可以增加急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)的風險，并且攜帶該等位基因的患者對于阿司匹林療效不佳，存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象[3]。
二、氯吡格雷
大量的研究和長期的臨床實踐表明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在ACS尤其是行PCI術患者中具有顯著的抗栓治療作用[4]。
1．CYP2C19基因多態(tài)性：
CYP2C19基因的突變位點有很多，已經發(fā)現(xiàn)36個。東方人突變攜帶者中，99%以上是屬于*2、*3類型[5]。根據(jù)CYP2C19基因型的不同可將人群分為快代謝(*1/*1)，中等代謝(*1/*2，*1/*3)，慢代謝(*2/*2，*2/*3，*3/*3)，他們在中國人中的頻率分別為42.4%、43.4%和14.2%[6]。
2．CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷治療中的影響：
Sibbing等[7]對2 485例冠狀動脈支架置入的患者研究發(fā)現(xiàn)：至少攜帶一個*2等位基因的患者發(fā)生支架內血栓的概率明顯高于野生型(1.5% vs. 0.4%, HR＝3.81, 95%CI 1.45～10.02，P＝0.006)，同時發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 2 /* 2慢代謝型發(fā)生支架內血栓的概率最高(2.1%, P＝0.002)。攜帶一個以上CYP2C19*2等位基因的患者與不良臨床預后有相關性，更容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[8]。Spokoyny等[9]通過研究后發(fā)現(xiàn)，慢代謝和中間代謝心腦血管疾病患者在服用氯吡格雷時有復發(fā)心腦血管事件的風險。
3．CYP2C19基因型檢測對臨床用藥的指導意義：
(1) CYP2C19*2和CYP2C19*3攜帶者需要增加氯吡格雷劑量，以增強抗血小板效果；(2)換用其他新型抗血小板藥物，如替格瑞洛；(3)選擇在雙聯(lián)抗血小板治療基礎上加用西洛他唑。
三、華法林
隨著遺傳藥理學和藥物基因組學的發(fā)展，人們逐漸認識到遺傳因素是導致華法林個體劑量差異主要的原因。目前已知與華法林藥動學和藥效學相關基因達30余種[9]，其中維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1(Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)和細胞色素P450 2C9(Cytochrome P450 2C9，CYP2C9)基因多態(tài)性是華法林個體劑量差異的主要影響因素，分別解釋約37%和6%的劑量差異[10,11]。
1．CYP2C9基因多態(tài)性：
CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2～CYP2C9*13[12]，其中與華法林代謝最密切的突變型為CYP2C9*2和CYP2C9*3，這2個位點的突變導致CYP2C9活性降低。常規(guī)劑量(5 mg/d)給藥會造成華法林血藥濃度長時間維持在較高水平，導致患者出血風險增加。
2．VKORC1基因多態(tài)性：
華法林通過特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用。VKORC1在其啟動子區(qū)存在－1639G>A位點多態(tài)性。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)攜帶VKORC1－1639G等位基因患者華法林日均劑量增加61%。
3．基于CYP2C9和VKORC1基因型的華法林給藥模型：
研究顯示，基于CYP2C9和VKORC1以及一些非遺傳因素構建的藥物基因組學模型，可解釋約40%～60%華法林劑量差異[14]，大大優(yōu)化了華法林抗凝治療方案。國際華法林藥物基因組聯(lián)合會(International warfarin pharmaeogenetics consortium，IWPC)收集了5 700例來自4大洲9個國家的21個研究機構使用華法林達到穩(wěn)定臨床療效的患者信息，并建立數(shù)據(jù)庫。
四、硝酸甘油
硝酸甘油是治療心絞痛的急用藥物，其能夠進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近經過線粒體ALDH2的代謝，形成一氧化氮(NO)，NO通過鳥苷酸環(huán)化酶促使鈣離子進入肌漿網和細胞外，造成血管平滑肌擴張，從而緩解心臟缺血癥狀。
乙醛脫氫酶2(acetaldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)是19種ALDH同工酶之一，可以保護心臟免受氧化壓力的破壞。過表達ALDH2基因消除醛類的毒性對人體是有利的，急性與慢性心血管疾病的發(fā)生均減少[15]。流行病學研究也證實，攜帶ALDH2基因點突變(ALDH2*2)的個體對心臟疾病更易感[16]。
值得一提的是，近幾年研究顯示ALDH2能夠改善心力衰竭的預后[17]、保護心肌缺血再灌注損傷[18]，基因突變后造成酶活性下降，增加冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)的風險(CAD：OR＝1.28, 95% CI: 1.10～1.48，P＝0.001; MI：OR＝1.58, 95% CI: 1.15～2.19，P＝0.005)[19]。
五、他汀類降脂藥
他汀類藥物是3－羥基－3－甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，主要對膽固醇生物合成過程中的限速酶HMG－CoA起到抑制作用，減少細胞內游離膽固醇，降低血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平，廣泛應用于心血管疾病的治療
(一)載脂蛋白E(ApoE)
載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)在脂質代謝中發(fā)揮重要作用。編碼ApoE的基因有3個等位基因，分別為E2、E3和E4，并由此產生6種基因型：3種純合子(ApoE2/2，ApoE3/3，ApoE4/4)和3種雜合子(ApoE2/3，ApoE2/4，ApoE3/4)?；蛐蜑锳poE3/E3的高血脂癥患者在服用氟伐他汀治療后TC(總膽固醇)、LDL－C(低密度脂蛋白膽固醇)分別降低20.4%和28.7%；而ApoE3/E4及ApoE4/E4患者TC、LDL－C分別降低15.4%和22.7%[20]。
(二)有機陰離子轉運體1B1(SLCO1B1)
有機陰離子轉運多肽(organic anion－transporting polypeptides，OATPs)是重要的膜轉運蛋白家族，主要功能是對多種內源性和外源性物質進行跨膜轉運，OATP1B1是其中一種重要的肝特異性轉運體，由SLCO1B1基因編碼。SLCO1B1基因存在許多SNP位點，其中388A>G(Asn>Asp)和521T>C(Val>Ala)能夠對蛋白功能產生較大的影響。
Ghatak等[21]認為SLCO1B1基因、細胞色素P450酶系統(tǒng)相關的基因會影響他汀類藥物的吸收、代謝，導致不同個體間藥物濃度存在較大的差別，因此支持他汀類藥物致橫紋肌溶解毒性肌病的基因影響理論。
六、藥物基因的臨床檢測方法
目前，臨床可用于藥物基因多態(tài)性檢測的技術，主要有3種： DNA測序技術、實時熒光PCR技術和基因芯片技術。這3種技術初期處理DNA樣本方式相同，后續(xù)判讀檢測結果方式有較大差異，適用的檢測對象也因此大不相同。
當前，經過CFDA批準的基因檢測技術以基因芯片法和熒光定量PCR法居多，這2種檢測方法已經成為藥物基因檢測的主流技術。
