科學家嘗試用組合式靶向療法剿滅癌癥
時間：2016-05-04 10:46:50 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng) 點擊：
顯微鏡圖片所示，腫瘤細胞能夠對化療藥物奧沙利鉑等產(chǎn)生耐藥性。圖片來源：Margaret Oechsli
我們總是對患者說癌癥會以達爾文的自然選擇方式在體內(nèi)進化，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證實這一點。大約6年前，Alberto Bardelli跌入了科研低谷。Bardelli是意大利都靈大學癌癥生物學家，他一直在研究癌癥靶向療法——針對導致腫瘤生長的突變的藥物。這種方法的效果似乎很好，一些患者開始逐漸康復。但隨后未能避免的是，患者的腫瘤開始對藥物產(chǎn)生耐藥性。隨著時間的發(fā)展，Bardelli將會看到癌癥重新復發(fā)。“我碰到了一堵墻。”他說。Bardelli意識到，問題并不在于具體的突變，而是進化本身。“不幸的是，我們面對的是地球上最強大的力量之一。”他說。
研究人員一直認為腫瘤會進化。隨著它們的發(fā)展會產(chǎn)生突變，并出現(xiàn)大量存在基因差異的細胞。這些細胞會對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，并幸存下來繼續(xù)擴散。似乎不管醫(yī)生用什么藥物，腫瘤最終都會適應。研究人員很難打破這一過程，因為隨著時間的發(fā)展，癌癥會在人體內(nèi)進化。“我們總是對患者說癌癥會以達爾文的自然選擇方式在體內(nèi)進化，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證實這一點。”英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所癌癥研究者Charles Swanton表示。
這一局面正在改變。由于測序技術的進步和大規(guī)模樣本及臨床數(shù)據(jù)收集的發(fā)展，科學家正在拼湊出癌癥演化的詳細圖像，從而揭示腫瘤耐藥性的根源，在一些情況下甚至能夠找到治愈癌癥的辦法。隨著攻克癌癥的“武器”日益增多，生物學家正在設法利用相關發(fā)現(xiàn)。
生命之樹
癌細胞存在著大量驚人的突變。2012年，Swanton和同事對患有腎癌的兩名患者進行了多個活檢，他們發(fā)現(xiàn)即便是在同一個人體內(nèi)，也不存在同樣的樣本。該團隊不僅檢測了主要的腫瘤，還有擴散到患者身體其他部位的衛(wèi)星腫瘤（即轉移性腫瘤）。研究人員在每名患者的各種腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了100多種突變，其中僅有1/3的突變在所有樣本中存在共性。
一名患者體內(nèi)各種癌細胞之間的關系可以通過進化生物學家對物種的分類進行描繪：通過繪制系統(tǒng)發(fā)育譜系樹，分支往往能夠追溯到共同的祖先。來自進化樹樹干上第一個惡性細胞出現(xiàn)的突變，最終會出現(xiàn)在所有腫瘤中，那些隨后演化出的突變僅會存在于樹的分支上。為了清除這些腫瘤，Swanton表示，就要攻擊樹干中出現(xiàn)的突變。
現(xiàn)在，針對一些樹干發(fā)生的腫瘤突變治療已經(jīng)存在，它們一開始往往會產(chǎn)生顯著的免疫應答效應。但正如Bardelli所發(fā)現(xiàn)的那樣，其隨后就會產(chǎn)生耐藥性。“我們通常會關注‘腫瘤變得越來越小’，但是卻沒有考慮后面留下了什么。”Swanton說，“留下的經(jīng)常是難以治愈的耐藥性克隆體。”但他認為，通過同時靶向多個樹干突變，研究人員或許能夠有機會消滅癌癥。一個癌癥細胞能夠接二連三地逃避攻擊的機會很小。
其中一個實現(xiàn)這一目標的方式就是利用綜合性的靶向療法。研究人員已經(jīng)開始在臨床上檢測將靶向療法相結合的方法。然而，Swanton指出，對于大多數(shù)突變來說，并沒有靶向性的藥物。將現(xiàn)有藥物以一種不傷害患者的方式混合使用非常棘手。因此，Swanton正在聚焦免疫療法——幫助免疫系統(tǒng)識別及毀滅癌癥細胞的策略。
這項研究仍處于嬰兒期，但Swanton正在帶領一項有助于確認其發(fā)現(xiàn)的臨床研究。這項叫作TRACERx（通過治療跟蹤癌癥演化）的研究將跟蹤850名肺癌患者的診斷和治療過程，乃至死亡。它將記錄隨著時間流逝，腫瘤的基因變化，包括肺癌如何發(fā)展，相關治療如何影響其發(fā)展等。一旦獲得數(shù)據(jù)，Swanton希望能夠籌集到足夠資金，測試基于腫瘤細胞進化的治療策略。
細胞競爭者
采用革命性的方式或許能夠幫助免疫系統(tǒng)消滅腫瘤。美國佛羅里達州莫非特癌癥研究中心分子腫瘤學家Robert Gatenby有著更加謹慎的目標：他希望幫助患者可以帶病生存。他看到很多人治療后復發(fā)，認為癌癥似乎不是一種生物學問題，而更像一種巫術。“它就像一個邪惡的東西，會不斷出現(xiàn)，毀滅你所做的所有工作。”但是當他開始從進化論的觀點思考癌癥時，問題開始變得易于處理。
Gatenby開始嘗試通過建立數(shù)學模型了解如何最好地應對問題。他的模型表明，很多腫瘤學家正在采取錯誤的療法。特別是醫(yī)生會給患者開出個人可以容忍的最大劑量化療藥物，以此盡可能地殺死更多癌癥細胞。他們的希望是，通過這種方式在癌癥產(chǎn)生耐藥性之前剿滅它們。
然而，近年來的研究表明，在遇到相關療法之前，腫瘤就會潛伏在耐藥細胞內(nèi)。耐藥細胞的數(shù)量相對較少，因為耐藥性會產(chǎn)生一定代價。然而，當患者收到異常大量的化療藥物后，耐藥細胞會比易感細胞變得更加強大。Gatenby把藥物的耐藥性比作一把傘：“如果在下雨時，這把傘就非常有用；但如果不下雨，它就是負擔。”Gatenby認為，通過審慎管理用藥劑量或是時間，就能夠利用易感細胞和耐藥細胞之前的天然競爭關系。
近來，他在患有兩種乳腺癌的小鼠模型上驗證了這一想法。當他和同事給小鼠提供標準的、大劑量的化療藥物紫杉醇后，治療一結束，腫瘤就迅速卷土重來。該團隊還嘗試在腫瘤開始縮小時跳過使用藥物，但這同樣沒能起到好的作用。他們給第三組小鼠先是采用了常規(guī)的高劑量化療藥物，一旦小鼠的腫瘤開始縮小，研究人員就會逐漸減少劑量。這一策略產(chǎn)生了最好的生存率，最終5只老鼠中有3只完全擺脫了藥物。這一療法旨在調(diào)節(jié)腫瘤如何應答以及在耐藥性和易感細胞之間達成平衡。“我認為這是癌癥生物學領域最激動人心的進展之一，因為這是一件相對容易嘗試的事情。”亞利桑那州立大學生物學家、Gatenby的搭檔Carlo Maley說。
2015年5月，莫菲特癌癥中心發(fā)起了一項試點研究，以驗證這種適應性療法是否能夠幫助患有前列腺癌的患者。醫(yī)生將會監(jiān)測這些患者的前列腺特異抗原（PSA，疾病進展標記）的水平。屆時，他們將會管理標準療法，或是停止標準療法，具體決定尚待監(jiān)測結果。
一個協(xié)定
醫(yī)生已經(jīng)注意到其他起作用的革命性范式。今年1月，波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院胸腔腫瘤學家Jeffrey Engelman和同事對一名患有轉移性肺癌的52歲女性的病例進行了詳細分析，相關成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。這名女性的腫瘤存在遺傳重排，形成了錯誤版本的ALK 蛋白，因此醫(yī)生首先給她開了克里唑蒂尼，這種藥物能夠抑制ALK的活性?；颊弋a(chǎn)生了較高的反應，但隨后卻復發(fā)了。第二輪的療法隨后也失敗了，因此醫(yī)生轉向了目前正在臨床驗證階段的第三種療法。這種療法在一段時間里起到了作用，但是不到一年，這名女性肝功能出現(xiàn)衰竭，她不得不住院。隨后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)第三輪治療引發(fā)了一種新突變，讓她的腫瘤又一次對克里唑蒂尼產(chǎn)生應答。當醫(yī)生對該藥物使用進行管理后，她的肝臟恢復了，她很快康復，最后出院。
對于Engelman和他的同事來說，這名女性對克里唑蒂尼重新產(chǎn)生敏感性是一個意外的好消息。但是研究人員可以將癌癥朝著這個方向有意地引導。Gatenby 將這種策略稱為革命性的雙盲法，他對此的解釋是：想象設法通過引入捕食者如老鷹來控制老鼠的數(shù)量。這種捕食關系讓老鼠形成了隱蔽在灌木下的做法，因此人們可以找到蛇對付隱藏在灌木下的老鼠，而蛇則會讓老鼠演化出喜歡開闊空間的特征，從而讓它們再被老鷹抓住，Gatenby說。同樣的道理可能也適用于癌癥。利用一種療法讓癌癥對第二種療法變得脆弱，然后在兩種療法之間進行轉換。“這并不是打地鼠的游戲。”Gatenby說，“而是經(jīng)過仔細思考的、可以利用進化學規(guī)律的方法。”
很難保證這其中任何一種策略會發(fā)揮作用。但是即便這項實驗失敗了，其研究結果也會幫助研究人員精練其理論，并可能解決一些未知的大問題。例如，腫瘤內(nèi)的基因分化細胞如何發(fā)生作用？它們所棲息的細胞環(huán)境起到什么樣的作用？哈佛大學醫(yī)學院腫瘤學家Kornelia Polyak說，癌癥研究人員傾向于聚焦細胞內(nèi)的突變，而沒有考慮那些變異細胞如何影響周圍的細胞。“這是個很大程度上尚未探索的領域。”她說。
腫瘤細胞內(nèi)的動態(tài)狀況非常復雜，但是Engelman并未泄氣。臨床分析將會幫助研究人員理解其中的復雜性。“這些發(fā)現(xiàn)將會讓我們?nèi)找娼咏絹碓酱蟮陌l(fā)現(xiàn)。”他說，“讓人沮喪的是不知道到底在發(fā)生什么。”
