| 導讀 |
伴隨診斷在1998年首次被FDA批準，2021年它將占據(jù)體外診斷市場14%的份額，能夠提供有關患者針對特定治療藥物/生物制品的治療反應的信息。作為藥企和診斷試劑開發(fā)商，如何更好地進行“伴隨診斷”的合作開發(fā)？不妨看看FDA最新發(fā)布的長達48頁的“葵花寶典”。
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（一）什么是伴隨診斷？
伴隨診斷（Companion Diagnostics，簡稱CDx）之路始于1998年FDA批準的抗癌藥物赫賽?。℉erceptin），它包括對某種藥物進行的同步診斷和包括對某種生物制品進行同步診斷兩種類型。
按照目前赫賽汀每次治療均價2.5萬左右計算，而每次接受腫瘤治療藥物測試價格300元/次（福建省衛(wèi)計委公布最新價格）。因此，比起盲目服用高昂的藥物以及忍受冗長的治療周期，伴隨診斷技術有助于快速判斷抗癌藥物方案是否適合具體的患者。
根據(jù)美國FDA官方網(wǎng)站的定義：伴隨診斷療法是一種醫(yī)療器械，作為一種體外診斷（IVD）技術，能夠提供有關患者針對特定治療藥物/生物制品的治療反應的信息。這種測試有助于判斷某種治療產(chǎn)品的受益患者群體、嚴重副作用群體和潛在風險群體。
具體而言，伴隨診斷可以做以下三件事情：
1）確定哪些患者是某種特定療法的最可能受益群體；
2）確定患者在接受某種特定療法后可能產(chǎn)生的嚴重的副作用；
3）監(jiān)控與特定治療對治療的反應產(chǎn)品調(diào)整治療的目的來實現(xiàn)改進的安全性或有效性。
值得一提的是，如果診斷測試是不準確的，那么基于測試結果的治療決策可能不是最優(yōu)的。
（二）美國FDA發(fā)布最新的藥物/診斷共同開發(fā)指導原則（草案）
早在2014年7月31日，F(xiàn)DA發(fā)布了《體外伴隨診斷測試產(chǎn)業(yè)指南》，旨在幫助制藥企業(yè)在早期的藥物研發(fā)中確定是否需要伴隨診斷以及是否需要制定藥物和伴隨診斷的聯(lián)合開發(fā)計劃。
2016年7月15日，F(xiàn)DA公布了指南草案——《體外伴隨診斷設備與治療產(chǎn)品的共同開發(fā)指導原則》，該文件旨在成為一份實用指南，以幫助藥企和診斷試劑商更好地進行“藥物-診斷”合作開發(fā)。
FDA表示，這份指南草案將在其官網(wǎng)上公示90天至10月13日，公民可以通過www.regulations.gov.網(wǎng)站進行反饋留言；也可以通過寫信給FDA的文檔管理部進行反饋留言。
這份文檔究竟說了些啥呢？生物探索編輯通過通讀文檔，帶你提前了解。
（三）《指導原則》的大綱內(nèi)容
I.序言 .............................................................................................................4
II.背景 ............................................................................................................6
III. 共同開發(fā)過程的原則 ................................................................................7
A. 一般原則 ....................................................................................................8
B. 體外診斷和治療產(chǎn)品的監(jiān)管條例 .............................................................9
1. 風險評估和醫(yī)療器械臨床試驗申報要求 ....................................................10
2. 在研藥物或生物制品相關的IVD信息遞交 ..................................................13
3. 共同開發(fā)試驗中IVD產(chǎn)品的醫(yī)療器械臨床試驗申報要求 ..........................14
C. 潛在合作發(fā)展項目的IVD驗證計劃 .........................................................15
1. 研究性IVD試劑在治療產(chǎn)品試驗前的分析驗證預期 ...................................15
2. IVD試劑的新型用途 ........................................................................................16
3. 治療產(chǎn)品早期臨床試驗階段的IVD試驗 ........................................................16
4. 研究試劑僅作測試系統(tǒng)的一部分 ...................................................................17
5. 篩選可用于治療產(chǎn)品臨床試驗的IVD .............................................................18
6. 分析前程序和測試協(xié)議 ....................................................................................19
7. 分析驗證研究的前瞻性規(guī)劃 ............................................................................19
D. 治療產(chǎn)品臨床試驗設計注意事項 ...............................................................20
1. 早期治療產(chǎn)品開發(fā)的一般注意事項 .................................................................21
2. 晚期治療產(chǎn)品開發(fā)的一般注意事項 .................................................................22
3. 預后及預測標記物 .............................................................................................24
4. 前瞻性回顧的方法 .............................................................................................25
5. 確定預期人群的注意事項 .................................................................................26
E. 晚期治療產(chǎn)品的IVD開發(fā)注意事項 ...........................................................28
1. 訓練樣本集與驗證樣本集 .................................................................................29
2. 實驗設計的變量影響 .........................................................................................29
3. IVD 銜接性試驗 .................................................................................................30
4. 特殊方案的評估 .................................................................................................31
F. 同期營銷授權計劃 .....................................................................................32
1. 協(xié)調(diào)審核時間表 .................................................................................................32
2. 什么條件下不能進行同期營銷授權 .................................................................37
3. 一種IVD伴隨診斷在獲得營銷授權前的裝運與驗證 ......................................37
G.標簽注意事項 ............................................................................................38
1. 試驗性IVD伴隨診斷的要求 ..............................................................................38
H.上市前注意事項 .........................................................................................40
附錄1：共同開發(fā)過程的關鍵點 ......................................................................41
附錄2：主要樣本處理的注意事項 ...................................................................43
附錄3：遞交PMA前的BIMO信息 ..................................................................46
錄4：授權書 .................................................................................................47
（四）《指導原則》的核心內(nèi)容
在這份長達48頁的《體外伴隨診斷設備與治療產(chǎn)品的共同開發(fā)指導原則》（草案）中，最重要的部分莫過于第三大部分——共同開發(fā)過程的原則，其中包括體外診斷和治療產(chǎn)品的監(jiān)管條例 、潛在合作發(fā)展項目的IVD驗證計劃、治療產(chǎn)品臨床試驗設計注意事項、晚期期治療產(chǎn)品的IVD開發(fā)注意事項、標簽注意事項以及上市前注意事項等。
其中，關于治療產(chǎn)品臨床試驗與IVD的產(chǎn)品驗證試驗中，需要注意的事項尤為重要，本文僅用以下兩個圖表進行解讀。在進行伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)及申報過程中，可以參照大綱內(nèi)容進行文檔索引。
注：圖中“+”指陽性，“-”指陰性，R指隨機，A代表實驗組，B代表安慰劑組
眾所周知，在開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品時，離不開對標記物進行臨床試驗的分析與驗證。
圖1A叫做“生物標志物的分層設計”或“生物標志物的相互作用”，用以評價治療產(chǎn)品與標記物的效果以及它們之間的相互作用，該方法作為一種IVD產(chǎn)品測試，是基于標志物隨機狀態(tài)下的分層試驗；
圖1B叫做“靶向設計”或“選擇設計”，旨在評估特定人群中，誰能夠?qū)χ委煼椒óa(chǎn)生陽性效果的測試。
共同開發(fā)過程的關鍵點
毋庸置疑，一種治療方法的伴隨診斷的高效合作方式必須是建立在：兩個產(chǎn)品研發(fā)項目團隊的積極協(xié)作，甚至包括FDA系統(tǒng)所有相關部門間的合作與相互交流。
如圖1所示：在某個藥物/生物制品從臨床前研究到NDA/BLA（新藥上市許可/生物制品許可申請）過程中，先后需要經(jīng)過臨床前研究，1、2、3期臨床試驗。
在這個過程中，相應的體外診斷測試也需要同步進行（見圖中的IVD v1、IVD v2、IVD v3）。其中針對在臨床前研究的完成時（Pre-IND）、1期臨床試驗結束點（EOP1）和2期臨床試驗結束點（EOP2）所開發(fā)的伴隨診斷測試都需要進行醫(yī)療器械臨床試驗申報（IDE）。
在上述的過程中，如何設計相應控制點的目標？如何衡量出現(xiàn)的偏差？誰應對哪些失誤負責？哪些信息反饋價值最大、最經(jīng)濟實用等等。具體說來，企業(yè)在設計試驗時就需要要制定一些客觀的標準。
（五）FDA已經(jīng)批準的28款伴隨診斷產(chǎn)品
根據(jù)生物探索的前期統(tǒng)計（截止到2016年5月24日），F(xiàn)DA已經(jīng)批準了一些伴隨診斷檢測。這些檢測由羅氏、雅培、QIAGEN、DAKO等公司推出，主要利用qPCR、原位雜交、免疫組化等方法篩查一些腫瘤相關突變，以協(xié)助醫(yī)生選擇適當?shù)寞煼ā?/span>
備注：NDA指新藥申請；BLA指生物制劑許可申請；PMA指上市前申請許可；IU指預期用途；IFU指使用適應癥。
（六）展望：伴隨診斷，體外診斷市場發(fā)展最快的領域
由上圖可見，伴隨診斷是一個新興市場，預計到2021年，伴隨診斷將占整個體外診斷（IVD）市場14%的份額。
目前已經(jīng)有越來越多的醫(yī)療器械（IVD）公司開始與制藥企業(yè)展開合作，為后者的在研藥物/生物制品開發(fā)伴隨診斷試劑盒。
作為精準醫(yī)療的重要分支，伴隨診斷是對于預測患者針對特定藥物的治療反應至關重要。
對尚未或正在準備開展伴隨診斷合作，拓寬新興市場的藥企&診斷公司而言，仔細研究FDA發(fā)布的這份長達48頁的“葵花寶典”，必將讓“研發(fā)——試驗——上市”過程更加順利。
“葵花寶典”下載地址：
Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product
