| 導(dǎo)讀 |
精準(zhǔn)一直是藥物研發(fā)的方向，目前提出精準(zhǔn)藥物的概念是建立在基因測序能夠多維度滿足精準(zhǔn)醫(yī)療要求的基礎(chǔ)上，現(xiàn)在精準(zhǔn)藥物的意義更為豐滿。但是要實現(xiàn)藥物研發(fā)的精準(zhǔn)化，我們?nèi)匀挥泻荛L的路要走。
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國家“千人計劃”專家、南京百家匯科技創(chuàng)業(yè)社區(qū)有限公司首席運營官鄭維義。
手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法治療一直是國際上治療癌癥的常用手法，但是成功率較低，而且會嚴(yán)重破壞病人的免疫系統(tǒng)，無論是醫(yī)療界還是癌癥患者一直尋找、期待一種新的治療方式。去年，美國一位尿道癌晚期患者在傳統(tǒng)治療失敗后轉(zhuǎn)而嘗試一種非傳統(tǒng)療法——根據(jù)基因測序結(jié)果轉(zhuǎn)變用藥方式。醫(yī)生把這位患者的腫瘤樣本發(fā)給威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院精準(zhǔn)藥物(PrecisionMedicine)研究所。通過基因測序腫瘤，顯示她擁有比正常人更多的HER2基因副本。醫(yī)生們根據(jù)結(jié)果決定在病人的治療方案中加入赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)，這種藥物雖然通常用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但它在研發(fā)過程中指向HER2變異。改變治療方式之后，這位患者的病情顯著改善。
同樣的用藥，為何是不同的結(jié)局？奧秘在于基因測序。近年來基因測序的成熟確實極大提高了發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腫瘤惡化的基因變異的可能性，使得藥物在研發(fā)和使用過程中更具有針對性。“精準(zhǔn)一直是藥物研發(fā)的方向，目前提出精準(zhǔn)藥物的概念是建立在基因測序能夠多維度滿足精準(zhǔn)醫(yī)療要求的基礎(chǔ)上，現(xiàn)在精準(zhǔn)藥物的意義更為豐滿。但是要實現(xiàn)藥物研發(fā)的精準(zhǔn)化，我們?nèi)匀挥泻荛L的路要走。”國家“千人計劃”專家鄭維義在接受采訪時如是說。
精準(zhǔn)醫(yī)療推動研藥、用藥精準(zhǔn)化
傳統(tǒng)藥物在研發(fā)和治療過程中偏向“粗放式”的發(fā)展，反之，精準(zhǔn)化藥物是指針對個體疾病的階段、基因突變亞型有針對性的給予藥物治療，在治療的過程之中參照身體指標(biāo)的變化不斷調(diào)整給藥的劑量、進(jìn)程。目前伴隨著腫瘤免疫療法等新型診療方式，精準(zhǔn)藥物的研發(fā)“加碼”發(fā)展。但是在鄭維義看來，藥物研發(fā)是一個漫長且向前發(fā)展的過程，現(xiàn)在的任何成果都是對未來的一種奠基。他認(rèn)為，現(xiàn)在市面上通行的藥物開發(fā)模式都是先找到靶點再進(jìn)行藥物的研發(fā)，精準(zhǔn)醫(yī)療不可能在一夜之間顛覆醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)模式。衡量精準(zhǔn)化藥物的意義，不能單純從節(jié)省資源層面簡單下定論。
精準(zhǔn)醫(yī)療有著更深遠(yuǎn)的影響。精準(zhǔn)醫(yī)療計劃在時間上是承接人類基因組計劃，而在本質(zhì)上是對現(xiàn)行的以藥物治療為主體的醫(yī)療進(jìn)行改革，因而將影響和改變未來的醫(yī)療、藥物研發(fā)和使用。“精準(zhǔn)醫(yī)療能夠?qū)崿F(xiàn)藥物精準(zhǔn)研發(fā)、使用，這對未來醫(yī)療領(lǐng)域而言是一個很大的變革。”鄭維義說道。在研發(fā)層面，精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用能夠?qū)⑴R床試驗失敗的藥物起死回生，他舉例說道，傳統(tǒng)臨床試驗過程中，對于試驗對象的挑選其實不能滿足藥效試驗的要求，導(dǎo)致不少藥物在3期臨床試驗階段夭折。但是通過基因測序等手段，可以篩選出適合藥物的疾病亞型，能夠精確篩選合適病人進(jìn)行臨床試驗，同樣可以尋找潛在的“能被拯救的天使”（3期臨床試驗失敗的藥物）。
在藥物使用方面，精準(zhǔn)醫(yī)療帶來的改變就更為明顯。通過對疾病的亞型和基因組學(xué)的測試精準(zhǔn)用藥，根據(jù)用藥情況進(jìn)行參數(shù)測定，對用藥劑量、周期等各方面進(jìn)行部署調(diào)整、指導(dǎo)，能夠有效降低使用藥物的失敗率。以癌癥腫瘤治療為例，目前醫(yī)藥研發(fā)最致命的痛處是針對腫瘤治療沒有明顯的提高生存率。鄭維義認(rèn)為，新型治療方式特別是腫瘤免疫療法的出現(xiàn)，讓腫瘤治療出現(xiàn)了曙光。腫瘤治療過程中最大的難點在于如何攻破病體產(chǎn)生耐藥性的問題。“無論是現(xiàn)在市面上流通的何種藥物，在治療腫瘤時，病人隨著時間的推移會出現(xiàn)抗藥性，影響治療效果。”但是在精準(zhǔn)醫(yī)療的指導(dǎo)下，藥物在使用上可以很大程度上知道新的突變位點，然后有針對性的使用對應(yīng)的藥物，達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。“例如現(xiàn)在最熱門的腫瘤免疫療法PD-1這樣的抗體，能與手術(shù)、化療、靶向藥物等多種治療手段進(jìn)行連用，相比靶向藥物，激發(fā)了自體的免疫系統(tǒng)，治療效果更好，同時也防止了耐藥性的出現(xiàn)。”鄭維義大膽預(yù)測，隨著腫瘤免疫治療和細(xì)胞治療的不斷突破，腫瘤治療將會在未來5—10年出現(xiàn)巨大的突破，癌癥也許不再是談虎色變的病種，某些癌癥病人治療后實現(xiàn)5年以上的存活時間將不會再是夢想。
精準(zhǔn)醫(yī)療或是中國原創(chuàng)藥的良方
“國家投入大幅度增長、新藥苗頭不斷涌現(xiàn)，可研究成果寥寥無幾，有國際影響的創(chuàng)新藥品一個都沒有。”中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士秦伯益日前在中國生物醫(yī)藥發(fā)展峰會上一針見血地指出，自新中國成立后，我國自主研發(fā)、有國際影響的“新藥”僅兩個，一個是上世紀(jì)50年代合成的二巰基丁二酸鈉、二是60年代開發(fā)的青蒿素，中國的原創(chuàng)新藥面臨著絕收和青黃不接的尷尬現(xiàn)狀。
鄭維義認(rèn)為，我國原創(chuàng)新藥研發(fā)面臨最大的問題是投入產(chǎn)出比不協(xié)調(diào)，藥廠以利潤為導(dǎo)向，研究新藥入不敷出的現(xiàn)狀讓許多藥廠望而卻步。“現(xiàn)在不少的輿論認(rèn)為新藥審批流程長是阻礙新藥上市的重要困難，這個原因其實是制度設(shè)置不合理。其實近年來國家已經(jīng)著手改變這樣的制度現(xiàn)狀，比如今年發(fā)布的國務(wù)院44號文已經(jīng)明確鼓勵新藥上市。審批問題的解決指日可待。”
相比較藥物審批，藥物定價死板、市場準(zhǔn)入門檻設(shè)置反而是擺在新藥研發(fā)面前兩座大山。“在我們國家，藥物審批下來之后，首先要進(jìn)醫(yī)保目錄，然后還需要一個個省的進(jìn)醫(yī)保報銷系統(tǒng)，過程冗長。”藥廠都是以銷售為導(dǎo)向的，目前新藥進(jìn)入銷售渠道必須要經(jīng)過醫(yī)療系統(tǒng)，然而在目前藥價定價普遍過低的情況，這樣長時間的行政手續(xù)無疑是損失了藥廠的經(jīng)濟(jì)利益，如果這個問題不解決那么就沒有辦法激發(fā)國內(nèi)藥廠做原創(chuàng)藥物的積極性。
以罕見病為例，罕見病因其病例稀少且大多是遺傳疾病，是原創(chuàng)藥研發(fā)的一個重要領(lǐng)域。目前罕見病種共有接近7000種，其中80%的疾病是由于基因缺陷造成的，這代表著精準(zhǔn)醫(yī)療將在罕見病領(lǐng)域存在廣闊的市場空間。但是罕見病千萬種，已經(jīng)上市的藥品卻只有400多種，現(xiàn)在對廣大罕見病的研究不夠深入，造成無藥可醫(yī)的現(xiàn)狀。究其原因，缺乏定位和政策支撐是重點。孤兒藥因為其本身的特殊性，如果沒有國家政策的鼓勵和市場經(jīng)濟(jì)的滋養(yǎng)，本身就不是一個市場經(jīng)濟(jì)的行為，那么從事罕見病研究和孤兒藥研發(fā)的主體就會很少，影響到藥品本身的發(fā)展。首先中國缺乏罕見病的定義，美國將罕見病定義為發(fā)病人群在20萬以內(nèi)的疾病，只要滿足定義要求就可以打上孤兒藥的標(biāo)簽并且享受7年獨占，稅收，審評特殊通道等方面的支持；而在中國，罕見病缺乏定義，孤兒藥研發(fā)沒有相關(guān)政策支持，國外已批準(zhǔn)的孤兒藥也不能及時的引入中國。
在精準(zhǔn)醫(yī)療的大前提下，罕見病的研究能夠得到長足的發(fā)展，對于以孤兒藥為代表的創(chuàng)新藥物研發(fā)也是一陣春風(fēng)拂面。“精準(zhǔn)醫(yī)療對于罕見病的診斷以及孤兒藥開發(fā)來講是十分有用的。原本由于經(jīng)濟(jì)效益的考慮而退出孤兒藥的研發(fā)，在基因治療、基因檢測為代表的先進(jìn)技術(shù)的促進(jìn)下能夠?qū)崿F(xiàn)效率的提升。”確實如此，今年在CGOG年會中國家新藥臨床實驗中心主任所長徐瑞華指出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正在改變新型藥物的臨床研究模式，通過靶點篩選、Umbrella和Basket方法的應(yīng)用，開展不同或同一靶點藥物聯(lián)合用藥的臨床研究；與此同時，政策法規(guī)上也要跟隨精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的模式進(jìn)行適度改變，加快創(chuàng)新藥物的上市。“中國原創(chuàng)藥品缺位可以乘著精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)遇有全新的前景，但是還需要國家政策層面增加藥品研發(fā)投入、完善配套扶持政策以及市場準(zhǔn)入優(yōu)先等具體措施。”鄭維義說道。
走向臨床不止“最后一公里”
精準(zhǔn)醫(yī)療帶來了全新的診療模式，對藥物研發(fā)也提出了新的挑戰(zhàn)。有專家認(rèn)為，隨著二代測序等新技術(shù)手段逐漸成熟，使得一次高通量檢測許多基因突變成為可能，但在臨床中仍面臨挑戰(zhàn)。
在藥物研發(fā)初期，疾病數(shù)據(jù)的收集是研發(fā)源頭。我國幅員遼闊、人口分布不均，建立醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫尤為重要。但是中國目前大量碎片化信息和數(shù)據(jù)盲點讓數(shù)據(jù)庫建設(shè)舉步維艱。但是相比數(shù)據(jù)收集過程，鄭維義認(rèn)為我國基因檢測市場秩序的混亂才是痛點所在：“中國的檢測市場有點偏，檢測染上了商業(yè)化的色彩，一切以利益和盈利為目的?；驒z測的目的應(yīng)當(dāng)是找到引發(fā)疾病的基因突變亞型，這就決定了檢測的前提是‘有病’。”但是目前很多基因檢測機(jī)構(gòu)力圖將基因檢測列為常規(guī)檢測的行列，“一些不良機(jī)構(gòu)與民眾簽訂協(xié)議保證檢測結(jié)果正確，其實后來根本沒有檢測。”另外鄭維義認(rèn)為，不是每一個病人都需要做基因檢測，許多疾病發(fā)病原因通過常規(guī)檢測即可確定，在這樣的情況盲目基因檢測無疑是加重醫(yī)療成本。針對此，他建議國家層面一定要嚴(yán)格控制基因檢測，舉措包括資格許可證的頒布、基因測序市場主體的控制和對檢測主體的行為抽查。
另外新型藥物層出不窮，各界皆報以很大程度的期待。但是新型藥物研發(fā)難度大、毒性控制風(fēng)險也難以把控，想要應(yīng)用在臨床治療上，還有很長的路要走。“例如基因治療藥物的研發(fā)，由于病毒載藥，怎樣控制載體毒性是一個必需要解決的問題。目前存在一些觀點認(rèn)為基因藥物能夠怎樣改變未來的藥品研發(fā)方向，其實有些夸大。在未來很長的時間內(nèi)，基因治療藥物會是藥物研發(fā)的方向之一，但不會取代現(xiàn)在藥物研發(fā)的主體。”
近日，美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種3D打印藥物，這標(biāo)志著個性化藥物又向前邁了一步?？此扑幬镅邪l(fā)正在朝著精準(zhǔn)化方向高歌猛進(jìn)，但是在安全性和監(jiān)管方面我們是否也做到了與之匹配的程度呢？答案是否定的，“傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)是需要全程控制和監(jiān)管的，但是3D打印機(jī)目前無法滿足全程管控的要求，用于制備藥物存在很多不確定性因素。現(xiàn)在就談到3D打印改變制藥方式更多程度是為了博眼球，兩者之間目前看來發(fā)展路徑不是很清晰。
