專家觀點
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劉昌孝：精準(zhǔn)醫(yī)療+科學(xué)監(jiān)管助推藥物創(chuàng)新發(fā)展
時間：2016-03-09 09:44:34 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點擊：
2015年，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”成為全球醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的短期目標(biāo)是為癌癥找到更多、更好的治療手段，其長期目標(biāo)是為實現(xiàn)多種疾病的個體化治療提供有價值的信息。 以基因組學(xué)為背景的大數(shù)據(jù)是發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)；以個體化治療為中心、整合不同數(shù)據(jù)層的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，以及高度關(guān)聯(lián)的知識網(wǎng)絡(luò)則是邁向精確醫(yī)學(xué)的必要條件。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展方向，在基于基因科技、生物信息學(xué)的基礎(chǔ)上開拓新醫(yī)療新領(lǐng)域，是人類醫(yī)學(xué)的變革。與此同時，提高藥品質(zhì)量是全球醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管部門的共同責(zé)任。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的準(zhǔn)則雖然已在世界實施幾十年，但是像今天這樣成為醫(yī)藥行業(yè)的焦點，也許還從來沒有過。
“精準(zhǔn)藥學(xué)”之于“精準(zhǔn)醫(yī)療”的作用
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種定制醫(yī)療模式，它以人體基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身制定出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可為腫瘤病人及醫(yī)療機構(gòu)提供一站式解決方案，即可查驗出潛伏在正常細胞中的“偽裝者”和可以無節(jié)制快速增殖擴散的癌細胞。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以基因突變信息為靶點，確定疾病的類型，然后由基因測序結(jié)合臨床醫(yī)生的方案和患者個人體質(zhì)特性分析出最優(yōu)方案，最后給出精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)。所以，基因檢測數(shù)據(jù)的解讀是精準(zhǔn)用藥的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)用藥，即為靶向藥物治療，是基于腫瘤患者基因測序，以腫瘤細胞中特定分子為靶點，通過阻斷或影響其功能從而特異性抑制腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移的治療手段。
盡管世界各國對醫(yī)療衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施投入的增加，使人們的健康狀況得到極大改善，但不精準(zhǔn)用藥現(xiàn)象仍普遍存在。即使在美國也存在40%以上不精準(zhǔn)醫(yī)療現(xiàn)象，如癌癥治療的不精準(zhǔn)率高達75%。廣義的“精準(zhǔn)藥學(xué)”屬于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的研究范疇，但“精準(zhǔn)藥學(xué)”在實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”中起著重要的作用，具有不同于醫(yī)學(xué)研究的研究目標(biāo)和研究內(nèi)容。
“精準(zhǔn)藥學(xué)”的定義包含藥物研發(fā)和臨床用藥兩方面的科學(xué)問題：一是在從靶點驗證與治療適應(yīng)證關(guān)聯(lián)、新藥來源優(yōu)化確認、臨床前與臨床試驗關(guān)聯(lián)、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)業(yè)化等全過程精準(zhǔn)監(jiān)管，達到藥物精準(zhǔn)研發(fā)的目的，提供精準(zhǔn)的安全有效的信息，達到安全有效的目的；二是實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥，對特定患者對特定疾病進行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量，達到個體化精準(zhǔn)治療的目的。
呼喚中國版精準(zhǔn)醫(yī)療方案
中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域具有“本土需求”，中國對癌癥新發(fā)病例、患癌存活人數(shù)的統(tǒng)計顯示，城市每10萬人中就有666個人5年中診斷為癌癥，農(nóng)村是10萬分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，達102萬，其次是結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌和食管癌，這5個常見癌癥占總數(shù)的56.1%。出生缺陷率為5.6%，由此造成8000萬殘疾人，而發(fā)達國家的水平為2%多一點。面對如此形勢，如何開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)藥學(xué)”研究和應(yīng)用任務(wù)十分艱巨。
從近期我國學(xué)者發(fā)表的中國癌癥發(fā)病率與死亡率分析來看，該研究顯示中國癌癥分布與西方有明顯不同，對振興本土民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展值得思考。因為占據(jù)中國腫瘤患者60%的是肝、肺、胃、食管癌，而美國這些癌癥只占18%。因此這些癌癥，對中國的患者比美國的更加致命。原因一方面可能與腫瘤本身有關(guān)；另一方面可能與西方藥廠對自己多發(fā)腫瘤的新藥研發(fā)更為關(guān)注有關(guān)，所以有更多藥物可以控制這些癌癥。因此，如何針對我國國情制定精準(zhǔn)醫(yī)療方案和精準(zhǔn)藥物研發(fā)方案是國人需要考慮的問題，模仿外國的發(fā)展思路、跟風(fēng)的發(fā)展策略是解決不了國人醫(yī)藥需求的。中國特有的疾病更多地還是要依靠中國的資本和民族制藥工業(yè)。不過，在中國企業(yè)還無法與跨國企業(yè)展開全面競爭的環(huán)境下，為開發(fā)創(chuàng)新中國特有的市場提供相對有效的生存空間十分必要。
根據(jù)國情開發(fā)符合臨床需求的新藥以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療是我國本土研發(fā)者（包括企業(yè)家和科學(xué)家）的責(zé)任和使命。建議國家應(yīng)該從政策支持和力度上給予保障，企業(yè)獨立自主創(chuàng)新精神和體系建設(shè)是主體，藥監(jiān)政策也須從幫促中做好監(jiān)管，有力的監(jiān)管環(huán)境才能提高創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量和原創(chuàng)水平。中國的事情還是要靠中國人自己，在世界格局中，依靠外援僅是一個方面，落后就挨打，自信自強才是出路。
世界GMP監(jiān)管壓力前所未有
隨著新興市場國家檢查技術(shù)的發(fā)展以及現(xiàn)有監(jiān)管機構(gòu)檢查頻率和復(fù)雜性增加，為多個市場提供產(chǎn)品的藥物制造商則面臨前所未有的壓力，必須預(yù)先在所有生產(chǎn)設(shè)施中推行質(zhì)量管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產(chǎn)安全性標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)則雖然已實施幾十年，但是像今天這樣成為整個行業(yè)的談?wù)摻裹c，也許還從來沒有過。
從全球監(jiān)管趨勢來看，違規(guī)代價趨高、供應(yīng)鏈日益復(fù)雜化、監(jiān)管機構(gòu)防范日益復(fù)雜化，因此，歐美監(jiān)管機構(gòu)正在設(shè)法發(fā)現(xiàn)存在于供應(yīng)鏈每個環(huán)節(jié)中的潛在安全性風(fēng)險。監(jiān)管機構(gòu)跟蹤藥物生產(chǎn)，并對潛在的產(chǎn)品短缺通知公眾。關(guān)鍵廠商意外的停產(chǎn)會導(dǎo)致重要藥物在供應(yīng)鏈上突然缺貨。
在最近的違規(guī)行為中，值得關(guān)注的是數(shù)據(jù)完整性問題，如偽造或銷毀數(shù)據(jù)。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個產(chǎn)業(yè)鏈的公司。為此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近正在改變對制藥行業(yè)進行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內(nèi)的各家公司能更好地遵守GMP。例如實施“仿制藥用戶收費法”，要求公司在提交生產(chǎn)設(shè)施、藥物申請和藥物主文件申請時，繳納一筆強制性的費用，F(xiàn)DA以此費用來雇傭和培訓(xùn)增加的監(jiān)察人員。
歐洲藥品管理局（EMA）最近也對政策作出改變，希望能夠在藥物供應(yīng)鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。根據(jù)2013年1月開始實施的“反假藥指令”，所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)簽發(fā)的書面證明，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)所遵循的GMP標(biāo)準(zhǔn)與歐盟的GMP等同。
另外，加拿大衛(wèi)生部宣布增加檢查頻率以期進一步確保GMP合規(guī)。新興市場國家也正通過實施GMP標(biāo)準(zhǔn)大踏步地改進藥物安全警戒工作。世界衛(wèi)生組織和藥品監(jiān)察檢查合作計劃（PIC/S）合作，采用國際化的GMP標(biāo)準(zhǔn)。日本和韓國的監(jiān)管當(dāng)局也成為PIC/S的會員。墨西哥、克羅地亞、巴西也在執(zhí)行國家藥物法規(guī)。巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機構(gòu)要求所有進口到該國的原料藥都必須注冊。
2015年，可以說注重藥物質(zhì)量一致性評價是中國60年來出臺政策法規(guī)指南最多的一年。外國藥監(jiān)部門更加盯住中國企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量，對個別企業(yè)加緊現(xiàn)場核查并提出嚴(yán)格核查意見，對提高我國藥品質(zhì)量的可信度具有推進作用，國家和企業(yè)的積極反應(yīng)必將會使壓力變成動力。但是從國家層面來說，建立以企業(yè)為主體的質(zhì)量體系確實是任重道遠。（作者劉昌孝系天津藥物研究院研究員、中國工程院院士）
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展方向，在基于基因科技、生物信息學(xué)的基礎(chǔ)上開拓新醫(yī)療新領(lǐng)域，是人類醫(yī)學(xué)的變革。與此同時，提高藥品質(zhì)量是全球醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管部門的共同責(zé)任。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的準(zhǔn)則雖然已在世界實施幾十年，但是像今天這樣成為醫(yī)藥行業(yè)的焦點，也許還從來沒有過。
“精準(zhǔn)藥學(xué)”之于“精準(zhǔn)醫(yī)療”的作用
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種定制醫(yī)療模式，它以人體基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身制定出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可為腫瘤病人及醫(yī)療機構(gòu)提供一站式解決方案，即可查驗出潛伏在正常細胞中的“偽裝者”和可以無節(jié)制快速增殖擴散的癌細胞。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以基因突變信息為靶點，確定疾病的類型，然后由基因測序結(jié)合臨床醫(yī)生的方案和患者個人體質(zhì)特性分析出最優(yōu)方案，最后給出精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)。所以，基因檢測數(shù)據(jù)的解讀是精準(zhǔn)用藥的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)用藥，即為靶向藥物治療，是基于腫瘤患者基因測序，以腫瘤細胞中特定分子為靶點，通過阻斷或影響其功能從而特異性抑制腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移的治療手段。
盡管世界各國對醫(yī)療衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施投入的增加，使人們的健康狀況得到極大改善，但不精準(zhǔn)用藥現(xiàn)象仍普遍存在。即使在美國也存在40%以上不精準(zhǔn)醫(yī)療現(xiàn)象，如癌癥治療的不精準(zhǔn)率高達75%。廣義的“精準(zhǔn)藥學(xué)”屬于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的研究范疇，但“精準(zhǔn)藥學(xué)”在實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”中起著重要的作用，具有不同于醫(yī)學(xué)研究的研究目標(biāo)和研究內(nèi)容。
“精準(zhǔn)藥學(xué)”的定義包含藥物研發(fā)和臨床用藥兩方面的科學(xué)問題：一是在從靶點驗證與治療適應(yīng)證關(guān)聯(lián)、新藥來源優(yōu)化確認、臨床前與臨床試驗關(guān)聯(lián)、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)業(yè)化等全過程精準(zhǔn)監(jiān)管，達到藥物精準(zhǔn)研發(fā)的目的，提供精準(zhǔn)的安全有效的信息，達到安全有效的目的；二是實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥，對特定患者對特定疾病進行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量，達到個體化精準(zhǔn)治療的目的。
呼喚中國版精準(zhǔn)醫(yī)療方案
中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域具有“本土需求”，中國對癌癥新發(fā)病例、患癌存活人數(shù)的統(tǒng)計顯示，城市每10萬人中就有666個人5年中診斷為癌癥，農(nóng)村是10萬分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，達102萬，其次是結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌和食管癌，這5個常見癌癥占總數(shù)的56.1%。出生缺陷率為5.6%，由此造成8000萬殘疾人，而發(fā)達國家的水平為2%多一點。面對如此形勢，如何開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)藥學(xué)”研究和應(yīng)用任務(wù)十分艱巨。
從近期我國學(xué)者發(fā)表的中國癌癥發(fā)病率與死亡率分析來看，該研究顯示中國癌癥分布與西方有明顯不同，對振興本土民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展值得思考。因為占據(jù)中國腫瘤患者60%的是肝、肺、胃、食管癌，而美國這些癌癥只占18%。因此這些癌癥，對中國的患者比美國的更加致命。原因一方面可能與腫瘤本身有關(guān)；另一方面可能與西方藥廠對自己多發(fā)腫瘤的新藥研發(fā)更為關(guān)注有關(guān)，所以有更多藥物可以控制這些癌癥。因此，如何針對我國國情制定精準(zhǔn)醫(yī)療方案和精準(zhǔn)藥物研發(fā)方案是國人需要考慮的問題，模仿外國的發(fā)展思路、跟風(fēng)的發(fā)展策略是解決不了國人醫(yī)藥需求的。中國特有的疾病更多地還是要依靠中國的資本和民族制藥工業(yè)。不過，在中國企業(yè)還無法與跨國企業(yè)展開全面競爭的環(huán)境下，為開發(fā)創(chuàng)新中國特有的市場提供相對有效的生存空間十分必要。
根據(jù)國情開發(fā)符合臨床需求的新藥以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療是我國本土研發(fā)者（包括企業(yè)家和科學(xué)家）的責(zé)任和使命。建議國家應(yīng)該從政策支持和力度上給予保障，企業(yè)獨立自主創(chuàng)新精神和體系建設(shè)是主體，藥監(jiān)政策也須從幫促中做好監(jiān)管，有力的監(jiān)管環(huán)境才能提高創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量和原創(chuàng)水平。中國的事情還是要靠中國人自己，在世界格局中，依靠外援僅是一個方面，落后就挨打，自信自強才是出路。
世界GMP監(jiān)管壓力前所未有
隨著新興市場國家檢查技術(shù)的發(fā)展以及現(xiàn)有監(jiān)管機構(gòu)檢查頻率和復(fù)雜性增加，為多個市場提供產(chǎn)品的藥物制造商則面臨前所未有的壓力，必須預(yù)先在所有生產(chǎn)設(shè)施中推行質(zhì)量管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產(chǎn)安全性標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)則雖然已實施幾十年，但是像今天這樣成為整個行業(yè)的談?wù)摻裹c，也許還從來沒有過。
從全球監(jiān)管趨勢來看，違規(guī)代價趨高、供應(yīng)鏈日益復(fù)雜化、監(jiān)管機構(gòu)防范日益復(fù)雜化，因此，歐美監(jiān)管機構(gòu)正在設(shè)法發(fā)現(xiàn)存在于供應(yīng)鏈每個環(huán)節(jié)中的潛在安全性風(fēng)險。監(jiān)管機構(gòu)跟蹤藥物生產(chǎn)，并對潛在的產(chǎn)品短缺通知公眾。關(guān)鍵廠商意外的停產(chǎn)會導(dǎo)致重要藥物在供應(yīng)鏈上突然缺貨。
在最近的違規(guī)行為中，值得關(guān)注的是數(shù)據(jù)完整性問題，如偽造或銷毀數(shù)據(jù)。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個產(chǎn)業(yè)鏈的公司。為此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近正在改變對制藥行業(yè)進行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內(nèi)的各家公司能更好地遵守GMP。例如實施“仿制藥用戶收費法”，要求公司在提交生產(chǎn)設(shè)施、藥物申請和藥物主文件申請時，繳納一筆強制性的費用，F(xiàn)DA以此費用來雇傭和培訓(xùn)增加的監(jiān)察人員。
歐洲藥品管理局（EMA）最近也對政策作出改變，希望能夠在藥物供應(yīng)鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。根據(jù)2013年1月開始實施的“反假藥指令”，所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)簽發(fā)的書面證明，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)所遵循的GMP標(biāo)準(zhǔn)與歐盟的GMP等同。
另外，加拿大衛(wèi)生部宣布增加檢查頻率以期進一步確保GMP合規(guī)。新興市場國家也正通過實施GMP標(biāo)準(zhǔn)大踏步地改進藥物安全警戒工作。世界衛(wèi)生組織和藥品監(jiān)察檢查合作計劃（PIC/S）合作，采用國際化的GMP標(biāo)準(zhǔn)。日本和韓國的監(jiān)管當(dāng)局也成為PIC/S的會員。墨西哥、克羅地亞、巴西也在執(zhí)行國家藥物法規(guī)。巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機構(gòu)要求所有進口到該國的原料藥都必須注冊。
2015年，可以說注重藥物質(zhì)量一致性評價是中國60年來出臺政策法規(guī)指南最多的一年。外國藥監(jiān)部門更加盯住中國企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量，對個別企業(yè)加緊現(xiàn)場核查并提出嚴(yán)格核查意見，對提高我國藥品質(zhì)量的可信度具有推進作用，國家和企業(yè)的積極反應(yīng)必將會使壓力變成動力。但是從國家層面來說，建立以企業(yè)為主體的質(zhì)量體系確實是任重道遠。（作者劉昌孝系天津藥物研究院研究員、中國工程院院士）
