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卵巢癌不是一種單一的疾病，包括至少5種組織學(xué)亞型，不同亞型的風(fēng)險(xiǎn)因素、細(xì)胞起源、分子組成、臨床特征和治療手段都有所不同。卵巢癌是全球性的問(wèn)題，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，并且沒(méi)有有效的篩查手段。
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卵巢癌不是一種單一的疾病，包括至少5種組織學(xué)亞型，不同亞型的風(fēng)險(xiǎn)因素、細(xì)胞起源、分子組成、臨床特征和治療手段都有所不同。卵巢癌是全球性的問(wèn)題，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，并且沒(méi)有有效的篩查手段。對(duì)于新診斷的病人，標(biāo)準(zhǔn)的治療手段包括腫瘤細(xì)胞滅減術(shù)和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療。對(duì)于復(fù)發(fā)性癌癥患者，目前臨床使用的藥物有化療藥物、抗血管生成藥物和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑，免疫治療藥物還處在臨床研究階段。隨著卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)基因（例如BRCA1和BRCA2）的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于鑒定卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)人群和針對(duì)卵巢癌的個(gè)性化藥物開(kāi)發(fā)有重要作用。
流行病學(xué)全球每年新診斷的卵巢癌患者有22.55萬(wàn)人，每年因卵巢癌死亡的人數(shù)為14.02萬(wàn)人。過(guò)去的10年時(shí)間里，卵巢癌的死亡率并沒(méi)有明顯的改善。卵巢癌患者的總體生存率為45.6%，但是這個(gè)數(shù)據(jù)與初始診斷的癌癥分期有很大關(guān)系，初始診斷為卵巢癌Ⅰ期的病人5年生存率為92.1%，初始診斷為Ⅲ期和Ⅳ期的病人5年生存率僅為25%。
基因突變
卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與一系列的遺傳因素有關(guān)。BRCA1和BRCA2基因突變是目前研究較為透徹的與卵巢癌發(fā)病相關(guān)的基因突變，有17%的卵巢癌患者伴有BRCA1或者BRCA2突變。此外，BRCA突變也會(huì)增加其他癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，例如乳腺癌（BRCA1和BRCA2）、胰腺癌（BRCA2）、前列腺癌（BRCA2）、黑色素瘤（BRCA2）和漿液性子宮內(nèi)膜癌（BRCA1）等。卵巢上皮癌的多數(shù)亞型都與BRCA突變有關(guān)，但這種突變?cè)诟呒?jí)別漿液性癌（HGSCs）中最常見(jiàn)，在粘液性癌中最罕見(jiàn)。目前，BRCA突變的卵巢癌患者的生存率相較BRCA野生型患者有所提高。另外，BRCA2突變型卵巢癌患者的總體生存率也高于BRCA1突變型，這可能是由于BRCA2突變?cè)鰪?qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類化療藥物的敏感性。除了BRCA1和BRCA2，其他在DNA修復(fù)過(guò)程中的基因突變也會(huì)增加卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，包括Fanconi anaemia–BRCA通路中的基因，例如RAD51C、RAD51D、BRIP1、BARD1和PALB2。另外，CHEK2、MRE11A、RAD50、ATM和 TP53等其他在DNA修復(fù)過(guò)程中的基因突變也與卵巢癌發(fā)病相關(guān)。
合成致死
在介紹卵巢癌個(gè)性化藥物之前，先簡(jiǎn)單介紹一下“合成致死”的概念。合成致死最早是Bridges在1922年在果蠅中觀察到的一種遺傳現(xiàn)象，之后在1946年由Dobzhansk對(duì)其命名。對(duì)于細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而兩者同時(shí)突變就會(huì)就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象就稱為合成致死。在合成致死現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)的早期，就有人提出利用這一理念來(lái)指導(dǎo)抗腫瘤，但直到阿斯利康成功將PARP抑制劑Olaparib推向市場(chǎng)，才真正將合成致死成功地運(yùn)用在抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)上。
聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是一種單鏈DNA修復(fù)酶，其通過(guò)堿基切除修復(fù)( base excision repair，BER) 途徑對(duì)DNA復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)的單鏈損傷( SSBs)進(jìn)行堿基切除修復(fù)。BRCA基因（BRCA1、BRCA2）是雙鏈DNA損傷（DSBs）同源重組修復(fù)途徑(homologous recombination，HR)中的關(guān)鍵基因，BRCA1/2缺陷會(huì)使DSBs無(wú)法修復(fù)，從而增加細(xì)胞死亡的概率。由于PARP抑制與BRCA1/2缺陷在單獨(dú)存在時(shí)都不會(huì)引起細(xì)胞死亡，而二者同時(shí)存在就會(huì)致死，所以PARP 與BRCA是合成致死的關(guān)系（圖1）。PARP抑制劑Olaparib正是利用這一機(jī)制，對(duì)BRCA突變的卵巢癌發(fā)揮作用，成為治療BRCA突變卵巢癌患者的個(gè)性化藥物。
圖1：PARP抑制劑對(duì)BRCA1/2缺陷性細(xì)胞的選擇性合成致死作用（修改自Nat. Rev. Clin. Oncol., 2010, 7, 508-519）
已上市個(gè)性化藥物
Olaparib（Lynparza，圖2）的原研公司是英國(guó)生物技術(shù)公司KuDOS Pharmaceuticals，2005年阿斯利康將KuDOS公司收購(gòu)后，由阿斯利康繼續(xù)開(kāi)發(fā)這款藥物。Olaparib是首創(chuàng)的口服PARP抑制劑。在歐洲，Olaparib被批準(zhǔn)用于對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性BRCA突變的高級(jí)別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。在美國(guó)，Olaparib被批準(zhǔn)用于BRCA突變（用FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法）的，且經(jīng)過(guò)化療的晚期卵巢癌患者的治療。Olaparib的上市之路頗為坎坷，Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)積極，但Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果遜色許多，以至于阿斯利康考慮有沒(méi)有必要進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。加上2011年，Sanofi公司開(kāi)發(fā)的一種聲稱是PAPR抑制劑的藥物iniparib（最后證實(shí)并非PARP抑制劑）針對(duì)三陰性乳腺癌的臨床Ⅲ期結(jié)果不盡人意。一時(shí)間，市場(chǎng)上對(duì)PARP抑制劑這類藥物的興趣已經(jīng)明顯減弱了，阿斯利康也一度停止了對(duì)Olaparib的研發(fā)。直到英國(guó)倫敦大學(xué)癌癥研究所的腫瘤學(xué)家Jonathan Ledermann對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析時(shí)，情況才發(fā)生了改變，公司將焦點(diǎn)放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。2013年9月，阿斯利康啟動(dòng)OlaparibⅢ期SOLO項(xiàng)目，旨在調(diào)查olaparib作為一種單藥療法，用于攜帶BRCA突變鉑敏感卵巢癌患者維持治療的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）利益。隨后在2014年3月，F(xiàn)DA授予Olaparib優(yōu)先審評(píng)資格，但2014年6月，F(xiàn)DA專家評(píng)審委員會(huì)以11:2的票數(shù)反對(duì)Olaparib上市，認(rèn)為阿斯利康公司提供的關(guān)于Olaparib的研究數(shù)據(jù)無(wú)法證明其安全性，同時(shí)也未能表明該藥物對(duì)患者生存率的改善。之后阿斯利康又提供了更多的有力證據(jù)，才使Olaparib最終在2014年12月獲得FDA的批準(zhǔn)，用于BRCA突變的晚期卵巢癌的3線治療。目前除了卵巢癌，Olaparib針對(duì)其他腫瘤適應(yīng)癥的研發(fā)也在進(jìn)行之中，Olaparib的研發(fā)歷程如圖3所示。
Olaparib作為首個(gè)PARP抑制劑上市之后，其他公司也加快了自家PARP抑制劑的研發(fā)進(jìn)程。目前PARP抑制劑研發(fā)處于行業(yè)領(lǐng)先地位的公司主要有Abbvie、阿斯利康和Tesaro等，分別有14、10和6個(gè)在研適應(yīng)癥（圖4）。處在臨床階段的PARP抑制劑主要如表1所示，其中包括已經(jīng)處在預(yù)注冊(cè)階段的Rucaparib、在卵巢癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中大獲成功的Niraparib、號(hào)稱“Best-in-Class”的Talazoparib、以及來(lái)自中國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)公司百濟(jì)神州的BGB-290等。
圖4：PARP抑制劑在研適應(yīng)癥數(shù)量排名前10 的公司（來(lái)源：Informa）
小結(jié)
近20年來(lái)，卵巢癌的5年生存率得到了明顯的提高，這主要得益于更加有效的手術(shù)方法和治療手段，但是卵巢癌的總體治愈率仍然只有大約30%。PARP抑制劑的興起給BRCA突變卵巢癌患者帶來(lái)希望，除了已經(jīng)上市的Olaparib，Clovis公司的Rucaparib以及Tesaro公司的Niraparib等藥都已經(jīng)處在研發(fā)后期，相信該類藥物相繼上市會(huì)給卵巢癌治療帶來(lái)突破。
參考資料
1. Informa 2016-09-09;2. Banerjee, S. et al. Making the best of PARP inhibitors in ovarian cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol .2010, 7, 508-519;
3. Ursula A. Matulonis et al. Ovarian cancer. Nature Reviews Disease Primer, 2016, 2, 1-22
