盡管A股指數(shù)呈“飛流直下三千尺”式的大幅下跌，甚至各地爆出有股民跳樓事宜。但是，大多數(shù)百姓仍然堅(jiān)信“留得青山在，不愁沒柴燒”，身體健康始終是第一位的。
21世紀(jì)之所以能成為生物學(xué)的世紀(jì)，這是因?yàn)殡S著百姓生活水平的提高，溫飽問題早已解決，并催生了“大健康產(chǎn)業(yè)”成為永不落幕的朝陽產(chǎn)業(yè)。
6月上旬，民生證券分析師發(fā)布了《“基因+大數(shù)據(jù)”的顛覆應(yīng)用：從癌癥基因測序到輔助生殖》的深度報(bào)告。
近日，東吳證券分析師再度發(fā)布《腫瘤測序行業(yè)分析箭在弦上蓄勢待發(fā)》的深度研究報(bào)告。
報(bào)告開篇點(diǎn)題“癌癥成為世界性難題”，2012 年全世界共新增 1400 萬癌癥病例并有 820 萬人死亡。其中，中國新增 307 萬癌癥患者并造成約220 萬人死亡，分別占全球總量的 21.9%和 26.8%。在 2012 年癌癥病例統(tǒng)計(jì)中，中國并不是癌癥發(fā)病率較高的國家，也不是癌癥死亡率前列的國家，但是由于中國的人口基數(shù)龐大，使得中國成為了世界上癌癥死亡數(shù)最高的國家。
腫瘤測序勢在必行
基因突變“催化”腫瘤形成
人體細(xì)胞的基因包含有原癌基因和抑癌基因。原癌基因是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因，在進(jìn)化中高度保守，當(dāng)該類型的基因發(fā)生突變，則會(huì)使得該基因發(fā)揮的功能增強(qiáng)，產(chǎn)物增多，使得細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。
抑癌基因也稱為抗癌基因，在正常細(xì)胞中他們具有抑制細(xì)胞增殖的作用，當(dāng)該類型的基因發(fā)生突變或者結(jié)構(gòu)上的變異時(shí)，其功能則會(huì)減少或者缺失，從而無法對細(xì)胞發(fā)育、生長和分化調(diào)節(jié)產(chǎn)生控制，細(xì)胞則會(huì)過度增殖，從而也形成腫瘤。
圖表1展示的是直腸癌產(chǎn)生過程相關(guān)基因突變累及的過程，直腸癌的產(chǎn)生是不同的抑癌基因和原癌基因突變累積的結(jié)果。
人以群分，腫瘤以基因突變分
腫瘤存在著很大的異質(zhì)性，不同患者即使擁有同一類型的腫瘤，但是導(dǎo)致其發(fā)病的腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因突變可能相差甚遠(yuǎn)，因此腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞也很大可能會(huì)有功能的異質(zhì)性（圖表 2）。
僅以非小細(xì)胞肺癌為例，目前發(fā)現(xiàn)約 25%的患者含有基因 KRAS 的突變，而其它患者還有不同的導(dǎo)致該疾病的常見驅(qū)動(dòng)基因突變，包括編碼表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和 V -RAF 鼠肉瘤病毒原癌基因同源體 B1（BRAF）的基因，表皮生長因子受體 2（HER2）等。
基因組上變異的復(fù)雜性導(dǎo)致了腫瘤的異質(zhì)性，腫瘤基因組上的變異有多種形式?；蚪M上的變異來源分為遺傳性的突變以及由于環(huán)境因素導(dǎo)致的體細(xì)胞突變，主要有四種類型（圖表 3）。
基因點(diǎn)突變包括了基因組上單個(gè)堿基的突變和基因組上小片段的插入缺失，是最常見的基因變異類型；結(jié)構(gòu)變異則主要包含了染色體缺失、重復(fù)、倒位、易位等，一般都會(huì)造成比較嚴(yán)重的后果；拷貝數(shù)變異指的是基因組上大片段（1kb以上）拷貝數(shù)的增加或減少，是人類疾病的重要致病因素之一；融合基因則是指將兩個(gè)或多個(gè)基因編碼區(qū)首尾相連，置于同一套調(diào)控序列控制之下構(gòu)成的嵌合基因。
針對不同個(gè)體的突變基因，應(yīng)當(dāng)有不同的靶向藥物和治療策略，實(shí)際應(yīng)用中已經(jīng)有成功的案例。內(nèi)德•賈瓦迪就是在腫瘤“精準(zhǔn)醫(yī)療”前沿的腫瘤?？漆t(yī)生。他曾經(jīng)對已經(jīng)被知名癌癥中心（例如安德森癌癥中心，西達(dá)-賽奈醫(yī)療中心等）都放棄治療的四期（晚期）癌癥患者（在 2014年他接受了 25 個(gè)這樣的個(gè)例），針對不同病人的不同腫瘤特異性基因組病變，采用了相對應(yīng)的精準(zhǔn)治療，僅三個(gè)月之后，所有的患者都比預(yù)期的生存時(shí)間加長了，大部分患者的癌細(xì)胞消失 40％到 60％， 而個(gè)別患者的癌細(xì)胞消失了 90％。
二代測序?yàn)槔L制腫瘤基因突變譜提供契機(jī)
二代測序技術(shù)，又稱為高通量測序技術(shù)，能一次并行對幾十萬到幾百萬條 DNA 分子進(jìn)行序列測定。與傳統(tǒng)的測序技術(shù)比較，二代測序技術(shù)具有高通量，低成本以及測序準(zhǔn)確率高的特點(diǎn)（圖表 4） 。
特別是檢測的準(zhǔn)確率已經(jīng)可以大于 99.9% ，這些優(yōu)勢也使得該項(xiàng)技術(shù)很適合檢測腫瘤的基因突變。
腫瘤測序相關(guān)政策暖風(fēng)頻吹
美國提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃
早在 2012 年英國政府就已經(jīng)發(fā)起了“10 萬基因組計(jì)劃”。2015 年 1月 20 日，奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃，呼吁美國增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥及其他疾病患者制定個(gè)體醫(yī)療方案。
國內(nèi)政策在探索中前行
2014 年 2 月份 CFDA 突然叫停所有的基因檢測項(xiàng)目和基因測序儀生產(chǎn)。緊接著，3 月份開始進(jìn)行測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)的申報(bào)工作。
隨后，從 2014 年 7 月批準(zhǔn)華大基因（BGI）的測序儀器和部分測序產(chǎn)品，2015 年 3 月公布了第一批腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量基因測序技術(shù)臨床試點(diǎn)單位名單。從 CFDA 和衛(wèi)計(jì)委去年到現(xiàn)在的一系列動(dòng)作看出，國家對于基因測序市場的態(tài)度既謹(jǐn)慎但同時(shí)也非常積極。2015 年 3 月 11 日，科技部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議，首次提出中國精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，目前相關(guān)部委正在就這筆經(jīng)費(fèi)的籌集與投向等進(jìn)行研究論證。
癌癥病例“野蠻生長”
全球癌癥患者激增
世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2014 年世界癌癥報(bào)告》指出全休癌癥負(fù)擔(dān)正在不斷加重， 8 個(gè)死亡病例中就有 1 個(gè)就是癌癥，依靠治療無法有效地遏制癌癥蔓延，預(yù)防才是控制它最具成本效益的長期策略。全球癌癥病例預(yù)計(jì)癌癥新增病例會(huì)從 2012 年的 1400 萬，遞增至 2025 年的 1900 萬，到 2035 年將達(dá) 2400 萬。 2012 年到 2035 年的復(fù)合增長率為 23.7%。
中國癌癥患者數(shù)量增長不容樂觀
2012 年全世界共新增 1400 萬癌癥病例并有 820 萬人死亡。其中，中國新增 307 萬癌癥患者并造成約 220 萬人死亡，分別占全球總量的 21.9%和 26.8%。此次統(tǒng)計(jì)的世衛(wèi)數(shù)據(jù)略低于中國自己的統(tǒng)計(jì)，根據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的 2012 年數(shù)據(jù)，中國每年新增癌癥病例約 350 萬，約有 250 萬人因此死亡。在 2012 年癌癥病例統(tǒng)計(jì)中，中國并不是癌癥發(fā)病率較高的國家，也不是癌癥死亡率前列的國家，但是由于中國的人口基數(shù)龐大，使得中國成為了世界上癌癥死亡數(shù)最高的國家。
我國癌癥生存率需引起重視
過去十年，中國男性的肺癌高發(fā)，女性乳腺癌高發(fā)。發(fā)病率排名前列的有：結(jié)直腸癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌等。同時(shí)在五年生存率上，肺癌僅只有 16.1%，而接下來依次為胃癌（27.4%），肝癌（10.1%）以及食管癌（20.9%）和結(jié)直腸癌（47.2%）。
腫瘤測序市場前景看好
腫瘤測序服務(wù)------尚待開墾的“處女之地”
據(jù) BCC 預(yù)測，測序服務(wù)將是整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中市場增長最快的，從 2011年不超過 10 億美元到 2016 年 35 億美元，復(fù)合增長率為 29%。根據(jù) Illumina的預(yù)估，基因測序服務(wù)市場容量有 200 億美元，其中，腫瘤學(xué) 120 億美元、生命科學(xué) 50 億美元（包括生命科學(xué)工具、復(fù)雜病癥，農(nóng)業(yè)基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康 20 億美元（孕婦和新生兒童的
檢測，以及基因健康）、其他應(yīng)用 10 億美元?，F(xiàn)階段，國內(nèi)測序的臨床服務(wù)在產(chǎn)前檢測方面應(yīng)用較多，而腫瘤基因測序市場則還處于待開墾狀態(tài)。
國內(nèi)腫瘤測序市場“小試牛刀”
2014 年 3 月，國家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位申報(bào)工作的通知》， 其中明確了申請?jiān)圏c(diǎn)的四個(gè)基因測序項(xiàng)目包括產(chǎn)前篩查、遺傳病診斷、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷、腫瘤診斷和治療。2014 年 12 月 22 日，國家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布第一批基因測序臨床試點(diǎn)名單，但是這些臨床試點(diǎn)僅包含前三個(gè)項(xiàng)目，而腫瘤診斷和治療臨床試點(diǎn)單位的確定遲遲未出，可見對此的謹(jǐn)慎。
國家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局于 2015 年 3 月終于發(fā)布了第一批腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量基因測序技術(shù)臨床試點(diǎn)單位名單。其中，杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心、深圳華大臨床檢驗(yàn)中心、廣州達(dá)安臨床檢測中心以及中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所作為第三方檢驗(yàn)所也位于榜單之中，對于獲批的這些公司將具有明顯的先發(fā)優(yōu)勢。
腫瘤測序的先發(fā)優(yōu)勢相較于無創(chuàng)產(chǎn)前篩查會(huì)顯得更加明顯。首先，腫瘤領(lǐng)域的基因測序是精準(zhǔn)醫(yī)療最重要的組成部分，其應(yīng)用將覆蓋腫瘤的易感基因檢測，早期篩查，疾病確診，個(gè)性化用藥指導(dǎo)，隨診與療效評價(jià)等眾多治療環(huán)節(jié)；其次，腫瘤作為人類壽命的頭號(hào)威脅其發(fā)病率和消費(fèi)剛性遠(yuǎn)超產(chǎn)篩市場；同時(shí)，腫瘤診斷的高通量測序相對于無創(chuàng)產(chǎn)前篩查，其數(shù)據(jù)解讀難度更大，而且基因突變和腫瘤關(guān)系的個(gè)性化解讀需要有足夠多的樣本數(shù)據(jù)支持。
腫瘤測序市場細(xì)分領(lǐng)域漸露雛形
腫瘤測序市場應(yīng)用領(lǐng)域根據(jù)對癌癥指導(dǎo)時(shí)間點(diǎn)可以大致分為四種，包括癌癥的超早期篩查，化療靶向藥物指導(dǎo)，癌癥預(yù)后的監(jiān)控、最后的風(fēng)險(xiǎn)評估以及基因治療指導(dǎo)。癌癥超早期基因篩查已于 2014 年陸續(xù)進(jìn)入市場，隨著大公司樣本數(shù)據(jù)的積累以及價(jià)格的下降（目前普遍都在上萬元以上），該應(yīng)用會(huì)越來越多地得到認(rèn)可；化療用藥指導(dǎo)的應(yīng)用最為成熟，市場競爭比較激烈；腫瘤愈后監(jiān)控呈現(xiàn)出剛需的市場前景，但還須獲得醫(yī)院的認(rèn)可；腫瘤基因治療一直處于研究階段，世界范圍內(nèi)均未實(shí)現(xiàn)突破，商業(yè)化路途較為遙遠(yuǎn)。
測序服務(wù)下游應(yīng)用市場超百億美元：據(jù) BCC 預(yù)測，測序服務(wù)將從 2011 年不超過 10 億美元增長到 2016 年 35 億美元，復(fù)合增長率為 29%。根據(jù) Illumina 的預(yù)估，基因測序服務(wù)市場容量有 200 億美元，其中，腫瘤學(xué) 120 億美元、生命科學(xué) 50 億美元（包括生命科學(xué)工具、復(fù)雜病癥，農(nóng)業(yè)基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康 20 億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應(yīng)用 10 億美元?，F(xiàn)階段，國內(nèi)測序的臨床服務(wù)在產(chǎn)前檢測方面應(yīng)用較多，而腫瘤基因測序市場則還處于待開墾狀態(tài)。
在腫瘤測序服務(wù)商業(yè)模式分析方面，分析師認(rèn)為，美國 CLIA 認(rèn)證下的腫瘤測序服務(wù)規(guī)定了臨床診斷實(shí)驗(yàn)室操作的規(guī)范，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性；國內(nèi)腫瘤測序服務(wù)商業(yè)模式多元：大多數(shù)中小企業(yè)還是依賴于上游供應(yīng)商，銷售模式包括與醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥企等的合作；第三方檢測與醫(yī)院投放并行。
投資總結(jié)與展望
政策開閘，有利于先發(fā)者；生物信息學(xué)分析或成為瓶頸；更好、 更多的測序儀決定了測序的質(zhì)量和數(shù)據(jù)產(chǎn)量，腫瘤診斷易感基因設(shè)計(jì)是核心，同時(shí)更多的樣本數(shù)據(jù)累積和生物信息分析能力對于提高公司競爭力也尤為重要。
最后，分析師建議上市公司中，重點(diǎn)關(guān)注達(dá)安基因（002030），迪安診斷（300244），其次關(guān)注北陸藥業(yè)（300016，持有世和基因 20%股權(quán)），新開源（300109，收購晶能生物100%股權(quán)，后者目前從事高通量測序服務(wù)），麗珠集團(tuán)（000513，持有美國CYNVENIO 公司 13.64%股權(quán)）。
備注：本文觀點(diǎn)為東吳證券分析師報(bào)告。
