十個月前，新澤西的一位76歲尿道癌患者在經(jīng)過多年的傳統(tǒng)治療，包括手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法均失敗后，發(fā)展為尿道癌晚期?；驕y序數(shù)據(jù)顯示，這位患者的HER2基因拷貝量異常增多。據(jù)此，醫(yī)生們在治療方案中加入一種此前通常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物：針對HER2基因變異的注射用曲妥珠單抗（Herceptin），治療一段時間后，患者病情得到明顯改善。
這只是精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的一個小案例。由于腫瘤細(xì)胞的獲得性突變會加速更多突變的發(fā)生和積累，因此導(dǎo)致腫瘤并不是單一的細(xì)胞群體，而是由相對混雜的亞克隆細(xì)胞群組成的。傳統(tǒng)治療方案對晚期和復(fù)發(fā)腫瘤往往束手無策，因為晚期腫瘤含有的突變更復(fù)雜，新突變的發(fā)生和積累可能更為迅速，而且復(fù)發(fā)的腫瘤往往具有耐藥性。
而精準(zhǔn)醫(yī)療依據(jù)分子生物學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，為每位患者設(shè)計個體化治療方案，在分子水平提供更精確的診斷和治療。2015年，“精準(zhǔn)醫(yī)療”隨著奧巴馬的宣言一躍成為年度熱詞。那么，精準(zhǔn)醫(yī)療的實現(xiàn)目前還面臨哪些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的挑戰(zhàn)呢？
1. 臨床及生物信息整合
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基本思想應(yīng)是將臨床信息、患者表型與基因蛋白譜進行整合，從而為患者量身制定精準(zhǔn)診斷、預(yù)后及治療策略?；诖笠?guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床醫(yī)學(xué)信息的整合需求，臨床信息和信息學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重中之重。
患者信息表型的精確性對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實施至關(guān)重要。將描述性的患者信息表型與大規(guī)模的組學(xué)數(shù)字化信息進行整合是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵之一。目前急需制定患者信息的管理系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)、計算程序/軟件、分析系統(tǒng)以及相關(guān)政策。
自2012年國際千人基因組計劃1092個人類基因數(shù)據(jù)和人類遺傳變異圖譜的發(fā)表和2013年英國首相卡梅倫宣布實施十萬人基因組計劃，腫瘤基因圖譜（TCGA）， DNA元件百科全書（ENCODE），以及人類蛋白質(zhì)組計劃（HPP） 也將開始或已在進行中。
將臨床描述性信息轉(zhuǎn)化為數(shù)字化臨床信息學(xué)，還有許多工作要做。例如，將數(shù)字評分系統(tǒng)與慢性阻塞性肺疾病患者的基因譜或蛋白質(zhì)譜相關(guān)聯(lián)，從而監(jiān)測疾病特異性、級別特異性、嚴(yán)重程度特異性的標(biāo)志物和網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化。對臨床醫(yī)師而言，點擊任意臨床表型能同時找到與之相關(guān)的基因或蛋白信息，并通過這種方式指出疾病分子機制，治療敏感性，耐藥性，潛在監(jiān)測系統(tǒng)，推測預(yù)后等，是相當(dāng)令人興奮和有意義的事情。然而，最具挑戰(zhàn)性的難題之一是如何創(chuàng)建可被接受的、標(biāo)準(zhǔn)化的、可重復(fù)性的系統(tǒng)或模式，將臨床描述性信息表型轉(zhuǎn)化為數(shù)字化模型。
2. 精準(zhǔn)的測量方法
無論是家族性或遺傳性疾病還是腫瘤、代謝、慢性炎癥性疾病，都存在基因突變。鑒定體細(xì)胞突變、解釋龐大而復(fù)雜的數(shù)據(jù)、檢測單核苷酸變異、插入或缺失、拷貝數(shù)異常、結(jié)構(gòu)變異以及基因融合，優(yōu)化體細(xì)胞變異，并預(yù)測個體突變的影響需要高通量同時精準(zhǔn)的方法學(xué)。深度分析及二代測序技術(shù)的發(fā)展，使這一篩查鑒定成為可能。
為了拓寬二代測序平臺的應(yīng)用范圍，哈佛醫(yī)學(xué)院的團隊開發(fā)了能夠?qū)崿F(xiàn)單分子水平上的并行分析，獲得大量蛋白質(zhì)的互相作用圖譜的單分子互作測序（SMI-seq）技術(shù)，可以在單分子水平上原位檢測蛋白及其復(fù)合體，從根本上提升蛋白質(zhì)分析的靈敏度、準(zhǔn)確性和多重性，可以用于天然蛋白、重組蛋白、人為新蛋白和核酸等的檢測。還有Loeb等人開發(fā)的雙向捕獲雙重測序，很適合對基因組小范圍區(qū)域進行測序，例如某一外顯子或者血液樣本中微量的病毒序列。
3. 精準(zhǔn)的生物標(biāo)記物
曾一度被認(rèn)為性質(zhì)單一的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），通過高通量基因表達(dá)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，其存在顯著的分子學(xué)異質(zhì)性，至少存在3種基因表達(dá)亞型，這些亞型起源于B細(xì)胞分化的不同階段，存在不同的原癌基因激活特征，適用不同的治療方案，預(yù)后也會不同。
事實上，疾病基因?qū)W的復(fù)雜性決定了單一的組學(xué)研究很難系統(tǒng)、完全地解釋疾病的整體生物學(xué)行為，從而進行精準(zhǔn)的疾病細(xì)分。因此，精準(zhǔn)的分子標(biāo)記物是精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用于臨床診斷和治療的必要因素之一。
4. 精準(zhǔn)藥物治療
靶向特異性藥物在提高臨床療效方面已經(jīng)取得巨大進展，例如，內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、埃羅替尼已作為臨床EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向特異性治療藥物。HER2靶向制劑（拉帕替尼、帕妥珠單抗）、ABL抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼）、MEK抑制劑（曲美替尼）和免疫檢查點抑制劑抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4 （CTLA-4）單克隆抗體制劑，易普利姆瑪?shù)染诎┌Y精準(zhǔn)醫(yī)療中顯現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢和潛力。
精準(zhǔn)醫(yī)療為開發(fā)新的高選擇性特異靶向藥物提供了新的契機。人類疾病遺傳學(xué)驗證的靶分子可用于精確開發(fā)更有效且低毒的靶向藥物。Dolsten等率先將精準(zhǔn)醫(yī)療的概念引入藥物研發(fā)中。將攜帶特定的遺傳學(xué)變化（如異?；蛉诤贤蛔?、甲基化、乙?；⒌鞍走^表達(dá)等）的人群入組，依據(jù)人類遺傳學(xué)、基因組學(xué)、二代測序、信號通路、基因相互作用網(wǎng)絡(luò)、分子調(diào)控、功能機制等制定更安全有效的新治療策略。Buffie等的臨床前證據(jù)表明，通過整合疾病模型、臨床研究、基因組學(xué)臨床分析及數(shù)學(xué)模型鑒定的毒性微生物，能關(guān)聯(lián)特異細(xì)菌分類的缺失與不同抗生素誘導(dǎo)感染發(fā)生。這表明精準(zhǔn)醫(yī)療也能用于鑒定臨床相關(guān)微生物組的缺陷，從而揭示支配腸道微生物失衡或某些疾病的發(fā)生的機制。
5. 法規(guī)的保駕護航
美國總統(tǒng)科學(xué)技術(shù)顧問委員會副主席Lander博士指出，科學(xué)進步并不能保證公眾從精準(zhǔn)醫(yī)療中完全獲益。精準(zhǔn)醫(yī)療需要法規(guī)確保精準(zhǔn)醫(yī)療的“精準(zhǔn)”及“醫(yī)療”，使其能成功發(fā)展和應(yīng)用于公眾。標(biāo)準(zhǔn)化測序技術(shù)產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)信息的復(fù)雜分析需要建立精準(zhǔn)醫(yī)療法規(guī)調(diào)控合作組，開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化程序收集、分類、儲存、分析、整合患者數(shù)據(jù)。在達(dá)到“標(biāo)準(zhǔn)化”也要保證達(dá)到“個性化”效果。
除了以上五個環(huán)節(jié)，精準(zhǔn)醫(yī)療還面對其他一些挑戰(zhàn)。
常規(guī)臨床檢驗指標(biāo)很容易被整合到患者的電子健康記錄中，但精準(zhǔn)醫(yī)療的基因組數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比這復(fù)雜得多。如何將海量數(shù)據(jù)高效整合并用于臨床診療，成為精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的問題之一。國際癌癥基因組協(xié)會（ICGC）對近14000位患者的腫瘤樣本進行了全基因組檢測，發(fā)現(xiàn)了在全基因組范圍內(nèi)的約1300萬基因變異。因此必須將基因突變與其他因素整合，從而為一位患者選擇治療方案。但遺憾的是，一些重要的臨床數(shù)據(jù)，如腫瘤的類型和尺寸、家族病史和藥物使用等，沒有進行關(guān)聯(lián)。
在實驗技術(shù)方面，確保測量的可重復(fù)性，區(qū)分個體間差異是精準(zhǔn)醫(yī)療的一大挑戰(zhàn)，因為二代測序的測量方法需要更復(fù)雜的設(shè)備和多流程操作經(jīng)驗。對測序結(jié)果，如何正確理解并選擇可用于預(yù)測病疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)、治療敏感性、治療抵抗及預(yù)后的靶分子群也是未來的挑戰(zhàn)之一。此外，抗藥性也仍是尚待解決的問題。
在將來，患者信息的共享不可避免，要確保這些信息的“匿名化”非常困難。對于自己的健康數(shù)據(jù)，患者擁有哪些權(quán)利呢？這些數(shù)據(jù)能在國際上共享嗎？由誰來管理和維護該中央數(shù)據(jù)庫呢？由誰來支付相關(guān)費用呢？
