12月22日《Nature Communications》雜志上的一項研究闡述了12種癌癥的遺傳性，意外發(fā)現(xiàn)胃癌遺傳概率與乳腺癌等同，同時還揭示了乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2突變對其他癌癥的影響。
12種癌癥的遺傳性（遺傳性易感性）
長期以來，眾所周知癌癥的部分風(fēng)險因素為遺傳，且遺傳突變在不同腫瘤中的重要性也不一致。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員析了4000多個癌癥病例的基因信息，以研究癌癥的遺傳性。這些4000多個病例均來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）組織的癌癥基因組圖譜項目。
過去的癌癥基因組研究主要是比較健康組織與癌變組織的測序結(jié)果，幫助研究人員確定哪些基因在癌癥的發(fā)展過程中扮演重要的角色，但這種分析不能區(qū)分遺傳突變是天生的還是后天形成的。
為了梳理癌癥的遺傳分量，研究人員在該研究中加入了包含患者胚胎信息的正常細(xì)胞相關(guān)測序數(shù)據(jù)的分析?；颊呱臣?xì)胞系來自于父母，可揭示先天性的遺傳信息，判斷與癌癥相關(guān)的突變是否與生俱來。
本文資深作者，華盛頓大學(xué)McDonnell基因研究所醫(yī)學(xué)教授Li Ding博士說，“總體而言，我們已經(jīng)知道卵巢癌和乳腺癌有一個重要的遺傳因素，但其他類型的癌癥，如急性髓系白血病、肺癌等的遺傳性小一些。”
研究人員在所有的分析病例中尋找已知的與癌癥相關(guān)的罕見生殖系突變。若出生時其中一個親本的一個基因中的一個拷貝發(fā)生了突變，來自另一個親本的正?？截愅ǔ？蓪⒃撊毕菅谏w，但攜帶這種突變的個體更容易受到“第二次攻擊”，隨著年齡的增長，正?？截惖幕虬l(fā)生突變的風(fēng)險值越高。
在與癌癥相關(guān)的已知的114個基因中，研究人員發(fā)現(xiàn)了12種癌癥的種系突變，但突變頻率取決于癌癥的類型。研究人員專注于一種稱為“截斷（truncation）”的突變類型，因為大部分的截短基因（truncated gene）是不發(fā)揮功能的。這12種癌癥的遺傳性如下表所示：
LUNG1為肺鱗狀細(xì)胞癌，LUNG2為肺腺癌
在本次調(diào)查中，19%的卵巢癌病例攜帶罕見的生殖系“截斷”突變，相比之下，僅有4%的急性髓系白血病患者攜帶這種突變，同時研究人員發(fā)現(xiàn)胃癌患者攜帶這種突變的概率為11%，與乳腺癌患者相當(dāng)。該研究結(jié)果可提高癌癥風(fēng)險基因檢測的準(zhǔn)確性。
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2可能影響其他癌癥的形成
BRCA1和BRCA2基因?qū)NA修復(fù)很重要，且一直以來被認(rèn)為與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)，但該研究揭示了這兩個基因可能有更廣泛的影響。
“我們發(fā)現(xiàn)大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系’截斷’突變發(fā)生于乳腺癌以外的腫瘤，包括胃癌和前列腺癌”，Ding說，“這表明我們應(yīng)注意這兩個基因可能潛在地參與了其他類型癌癥的發(fā)展。BRCA1基因發(fā)生生殖系截斷突變的患者，90%的BRCA1截斷突變在腫瘤組織中擴增，且與癌癥類型無關(guān)。”
對已知乳腺癌風(fēng)險高的女性進行BRCA1和BRCA2基因檢測可提供重要的預(yù)防信息。例如，當(dāng)基因型正常時乳腺癌遺傳風(fēng)險值不會升高，但如果其中一個基因發(fā)生了一些可使另外一個基因失效的突變，那么乳腺癌風(fēng)險會大大增加。
突變的類型多種多樣，基因測序還可揭示這些基因突變的許多未知結(jié)果，且目前這些突變對癌癥風(fēng)險的影響也是無法預(yù)測的。為了弄清臨床實踐中的灰色地帶，Ding及其同事俄亥俄州立大學(xué)計算機生物學(xué)和生物信息學(xué)家Jeffrey Parvin博士和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Feng Chen博士研究了BRAC1基因中意義不明確的68個種系非截斷突變體。對于每一種突變，研究人員均測試了BRAC1蛋白如何執(zhí)行其DNA修復(fù)的功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中6個突變體表現(xiàn)出了完全截斷效應(yīng)——使基因完全失效，且這些突變在腫瘤中含量非常豐富，在癌癥發(fā)展中可能扮演著不同的角色。
Ding表示，“揭示這六個未知突變的臨床意義非常重要（實際上它們是導(dǎo)致基因功能喪失的突變）。但同時我想強調(diào)結(jié)果的對比性，許多類型的突變（至少在我們的研究中）是中性的，我們想將其識別出來使衛(wèi)生保健提供者能給患者提出更好的建議。但將此研究結(jié)果納入臨床之前還需更多的研究來證實。”
