BRCA1(乳腺癌易感基因1,breast cancer susceptibility gene 1)是科學家于1990年發(fā)現(xiàn)的首個直接與遺傳性乳腺癌相關(guān)的易感基因。據(jù)研究證實,女性BRCA1突變攜帶者患乳腺癌的風險高達60%-80%,同時也會顯著增加患卵巢癌的風險(15%-45%)。
這也是為什么38歲的美國好萊塢女星安吉麗娜•朱莉因為攜帶有遺傳病BRCA1突變基因,于2013年和2015年分別進行了預防性雙乳切除術(shù)和卵巢、輸卵管切除手術(shù)。
易感基因BRCA1與乳腺癌、卵巢癌……
其實,BRCA1基因是一種抑制惡性腫瘤發(fā)生的優(yōu)良基因,其編碼的蛋白因含有多個功能區(qū)域,通過與其他基因、蛋白互作從而具備廣泛的生物學功能,包括抑制腫瘤、調(diào)控細胞周期、DNA損傷修復等。所以可以預見,一旦BRCA1基因發(fā)生突變,或者與BRCA1蛋白存在相互作用的相關(guān)蛋白、基因發(fā)生突變,很可能影響其正常的生理功能,從而引發(fā)癌癥風險增加。
已有研究證實,突變的BRCA1基因通過干擾卵巢細胞間程度的生化信號,間接導致卵巢癌。BRCA1基因突變還會影響調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的卵巢和腦垂體,影響孕酮等激素調(diào)節(jié),進而增加癌變可能。除了乳腺癌、卵巢癌,BRCA1基因突變還與前列腺癌、結(jié)腸癌等相關(guān)。
Nature子刊新發(fā)現(xiàn):BRCA1蛋白與阿爾茲海默癥相關(guān)
11月30日,Nature子刊《Nature Communications》發(fā)表一篇文章,首次證實BRCA1參與調(diào)控學習和記憶功能,與阿爾茲海默癥相關(guān)。文章由來自于格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes )的科學家團隊完成,他們首次發(fā)現(xiàn)BRCA1蛋白在神經(jīng)元中同樣扮演著重要角色。
這一最新發(fā)現(xiàn)顯然與其在癌癥中與細胞異常增殖的發(fā)現(xiàn)相悖,因為神經(jīng)衰退性疾病通常都表現(xiàn)為腦細胞萎縮。
BRCA1蛋白下降影響,影響神經(jīng)元DNA損傷修復
眾所周知,BRCA1蛋白功能之一是修復損傷的DNA,而在神經(jīng)元細胞中,DNA雙鏈斷裂屬于正常現(xiàn)象。所以研究人員推測,神經(jīng)細胞DNA鍛煉和修復處于一個循環(huán),其正常周期是保證學習和記憶功能的關(guān)鍵。一旦,損傷和修復失衡,這些基本功能就會受到壞影響。
為了驗證這一推理,研究團隊認為抑制試驗鼠神經(jīng)元細胞BRCA1 蛋白表達量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),關(guān)鍵蛋白表達量的降低,導致DNA損傷累積和神經(jīng)收縮,從而影響老鼠的認知和記憶能力。
考慮到阿爾茲海默癥也有著類似的認知能力下降、神經(jīng)細胞萎縮等病理表征,所以研究人員進一步質(zhì)疑,是否阿爾茲海默癥與BRCA1蛋白表達量有關(guān)?
阿爾茲海默癥患者神經(jīng)細胞BRCA1蛋白表達量降低
為解開迷惑,研究團隊以過世的阿爾茲海默癥患者大腦為研究材料,重點分析神經(jīng)元細胞BRCA1蛋白表達量。數(shù)據(jù)顯示,與正常人相比,阿爾茲海默癥患者的神經(jīng)元BRCA1蛋白表達量降低了65%-75%。
為了弄清楚蛋白表達量下降的原因,研究人員用富含β-淀粉樣蛋白的細胞液培養(yǎng)神經(jīng)元細胞,發(fā)現(xiàn)在阿爾茲海默癥患者大腦富集的β-淀粉樣蛋白會抑制BRCA1蛋白表達,這就意味著BRCA1蛋白可能是導致阿爾茲海默癥患者大腦DNA修復功能受損的一個重要原因。
同樣,患病老鼠大腦中淀粉樣蛋白累積,而BRCA1蛋白表達量下降。目前,研究團隊正在驗證高度表達BRCA1蛋白,是否能夠預防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元細胞萎縮和記憶衰退問題。
格萊斯頓研究所神經(jīng)系統(tǒng)疾病中心主任Lennart Mucke 表示:“對BRCA1在內(nèi)的修復因子的臨床學操作,將有可能成為最終阻止阿爾茲海默癥患者神經(jīng)損傷和認知能力衰退的醫(yī)療手段。通過正?;疊RCA1蛋白含量和功能,有望能夠保護神經(jīng)元細胞免受過多的DNA損傷。”
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