科學家首次發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)基因
時間：2015-07-17 10:07:57 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng) 點擊：
2014年2月，當牛津大學遺傳學家Jonathan Flint第一次發(fā)現(xiàn)某些基因序列和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)時，他非常吃驚。因為進行這種嘗試的研究都相繼失敗，其中有研究從9000人重度抑郁癥篩選敏感基因，也有對17000人進行隨訪分析的研究。而他自己項目的研究規(guī)模只有5303人。該項目中國合作單位有復旦大學、華東師范大學和中國醫(yī)學科學院等。
但是Flint小組成功獲得了結(jié)果。本周他們發(fā)表兩篇論文報道其中2個重度抑郁癥的基因標志。重度抑郁癥是嚴重危害人類健康的重要疾病。這一發(fā)現(xiàn)將給尋找治療抑郁癥藥物的研究提供重要線索，也能開發(fā)更準確的診斷抑郁癥的重要工具。雖然這些好處目前還不好確定，但能確定的是，該研究給抑郁癥研究提供了研究框架，作為將來大規(guī)模采集抑郁癥患者的相關(guān)數(shù)據(jù)提供了重要依據(jù)。
世界上有超過3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的病情嚴重程度有很大差別，尤其是男女之間存在很大差別。這說明同樣的抑郁癥表現(xiàn)可能存在多種不同的遺傳背景。但是早期關(guān)于抑郁癥敏感基因的研究相繼失敗。Flint知道解決問題的最好辦法是采集更多患者基因數(shù)據(jù)，只有這樣才能降低該疾病存在的多變性噪聲干擾。
Flint和弗吉尼亞聯(lián)邦大學精神疾病學家Kenneth Kendler合作，后者在抑郁癥診斷方面非常著名。他們決定在中國采集樣本，因為中國抑郁癥的群體比較大，而且中國有許多沒有明確診斷的抑郁癥患者。為了降低研究誤差，他們將患者局限于患有重度抑郁癥的漢族女性。
2014年，F(xiàn)lint、Kendler和合作團隊完成了5303名中國漢族女性重度抑郁癥患者的DNA序列分析，另外有5337名對照組序列。
正如Flint期望，85%的抑郁癥女性患嚴重的軀體抑郁綜合癥。軀體抑郁綜合癥不同于精神抑郁癥，很多癥狀發(fā)生在軀體層面或軀體感官層面。抑郁癥的典型表現(xiàn)是興趣感覺喪失。斯坦福大學精神病學家Douglas Levinson列舉了一個形象例子：當你最溺愛的孫子或?qū)O女出現(xiàn)在你家門口，你幾乎沒有任何感覺。
分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩個抑郁癥相關(guān)突變部位，都位于10號染色體，一個突變位于SIRT1附近，另外一個是位于LHPP基因的一個內(nèi)含子。LHPP基因是編碼一種目前功能不完全清楚的蛋白酶，另一個是SIRT1基因。SIRT1基因是線粒體內(nèi)重要蛋白酶。這些基因突變在另外3000名抑郁癥患者和3000名對照組患者中也存在相關(guān)性。
與線粒體基因相關(guān)也符合過去的一些研究。過去研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和線粒體功能異常相關(guān)。線粒體功能異常會導致能量代謝功能紊亂，引起患者疲勞和興趣喪失。看來抑郁癥也是一種代謝性疾病，精神科醫(yī)生應(yīng)該學習吸收內(nèi)分泌科的知識。
SIRT1基因似乎是脫乙酰酶，是和抗衰老和表觀遺傳學關(guān)系密切的分子。如果這樣，那么用該SIRT1激活物，例如天熱葡萄皮化合物白黎蘆醇，或許能治療抑郁癥。熱量限制能提高該酶內(nèi)源性激活分子NAD水平，可以作為一種行為學治療方法。早在2011年日本學者曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，重型抑郁癥和雙向抑郁癥患者外周血液白細胞內(nèi)SIRT1、2和 6 mRNA 表達下降，這一研究提示，對外周血內(nèi)SIRT1表達水平可以作為篩選抑郁癥的一種指標。Abe N, et al. J PsychiatrRes. 2011. Altered sirtuin deacetylase gene expression in patients with a mooddisorder.
Levinson對這一研究的設(shè)計非常有興趣。他參與的Psychiatric GenomicsConsortium曾經(jīng)分析了17000抑郁癥患者的基因數(shù)據(jù)，竟然沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)基因，受這一研究啟發(fā)，他們將回頭對研究數(shù)據(jù)進行再分析，尤其是如果將重度抑郁癥單獨分析，或許能有新的發(fā)現(xiàn)。
如果是這樣，應(yīng)該采集更多樣本，尋找確認更多與抑郁癥相關(guān)的基因。Levinson預計，未來5年內(nèi)英國、荷蘭和澳大利亞已經(jīng)建立生物樣本庫的機構(gòu)將可提供大規(guī)模的基因組分析數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)將能發(fā)現(xiàn)更多有價值的抑郁癥相關(guān)基因，根據(jù)這些相關(guān)基因，將能幫助開發(fā)出真正具有針對性的抑郁癥治療藥物，也將協(xié)助抑郁癥的診斷和預測的基因手段。按照這樣的說法，抑郁癥或許能成為精準醫(yī)學的下一個目標。
Flint團隊的成功將促進這一研究領(lǐng)域。這一研究也非常值得思考，關(guān)于抑郁癥基因的研究，許多人認為這是愚蠢的研究，抑郁癥不可能與基因有關(guān)，如果不堅持自己的設(shè)想，繼續(xù)努力，這一研究可能早就放棄了。因此，選擇了方向，就要堅持下去。做研究就要有不怕被別人恥笑的精神。
點評：
Sirtuin是生命體中廣泛存在的一類依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶，哺乳動物的sirtuin分為四類：SIRT1-3屬于第一類，SIRT4屬于第二類，SIRT5屬于第三類，而SIRT6/7屬于第四類。Sirtuin蛋白家族，尤其是SIRT1一直是科學界廣泛關(guān)注的焦點。有人甚至將SIRT1稱為“長壽基因”。很多護膚品公司宣稱，抗衰老產(chǎn)品內(nèi)添加的白藜蘆醇能激活SIRT1蛋白，在2008年葛蘭素史克公司還花了7億美元購買了專注于SIRT1藥物開發(fā)的一家生物技術(shù)公司。這些蛋白分布在不同亞細胞層中，它們催化的底物和酶反應(yīng)也各不相同。
SIRT1是目前研究最為廣泛的sirtuin蛋白，也是近年來最熱門的一個藥物設(shè)計靶標。SIRT1廣泛參與脂肪酸氧化、應(yīng)激耐受、胰島素分泌和葡萄糖合成等生理活動，這些生理活動與二型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、炎癥和衰老等密切相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，促進SIRT1酶活能夠延長低等生物的壽命，對二型糖尿病肥胖小鼠也有較好的治療作用。最新這一研究將SIRT1與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，將必然引起無數(shù)科學家將這一目標作為抑郁癥治療的新策略。行不行，實驗是基礎(chǔ)，好不好，研究才知道。
但是Flint小組成功獲得了結(jié)果。本周他們發(fā)表兩篇論文報道其中2個重度抑郁癥的基因標志。重度抑郁癥是嚴重危害人類健康的重要疾病。這一發(fā)現(xiàn)將給尋找治療抑郁癥藥物的研究提供重要線索，也能開發(fā)更準確的診斷抑郁癥的重要工具。雖然這些好處目前還不好確定，但能確定的是，該研究給抑郁癥研究提供了研究框架，作為將來大規(guī)模采集抑郁癥患者的相關(guān)數(shù)據(jù)提供了重要依據(jù)。
世界上有超過3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的病情嚴重程度有很大差別，尤其是男女之間存在很大差別。這說明同樣的抑郁癥表現(xiàn)可能存在多種不同的遺傳背景。但是早期關(guān)于抑郁癥敏感基因的研究相繼失敗。Flint知道解決問題的最好辦法是采集更多患者基因數(shù)據(jù)，只有這樣才能降低該疾病存在的多變性噪聲干擾。
Flint和弗吉尼亞聯(lián)邦大學精神疾病學家Kenneth Kendler合作，后者在抑郁癥診斷方面非常著名。他們決定在中國采集樣本，因為中國抑郁癥的群體比較大，而且中國有許多沒有明確診斷的抑郁癥患者。為了降低研究誤差，他們將患者局限于患有重度抑郁癥的漢族女性。
2014年，F(xiàn)lint、Kendler和合作團隊完成了5303名中國漢族女性重度抑郁癥患者的DNA序列分析，另外有5337名對照組序列。
正如Flint期望，85%的抑郁癥女性患嚴重的軀體抑郁綜合癥。軀體抑郁綜合癥不同于精神抑郁癥，很多癥狀發(fā)生在軀體層面或軀體感官層面。抑郁癥的典型表現(xiàn)是興趣感覺喪失。斯坦福大學精神病學家Douglas Levinson列舉了一個形象例子：當你最溺愛的孫子或?qū)O女出現(xiàn)在你家門口，你幾乎沒有任何感覺。
分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩個抑郁癥相關(guān)突變部位，都位于10號染色體，一個突變位于SIRT1附近，另外一個是位于LHPP基因的一個內(nèi)含子。LHPP基因是編碼一種目前功能不完全清楚的蛋白酶，另一個是SIRT1基因。SIRT1基因是線粒體內(nèi)重要蛋白酶。這些基因突變在另外3000名抑郁癥患者和3000名對照組患者中也存在相關(guān)性。
與線粒體基因相關(guān)也符合過去的一些研究。過去研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和線粒體功能異常相關(guān)。線粒體功能異常會導致能量代謝功能紊亂，引起患者疲勞和興趣喪失。看來抑郁癥也是一種代謝性疾病，精神科醫(yī)生應(yīng)該學習吸收內(nèi)分泌科的知識。
SIRT1基因似乎是脫乙酰酶，是和抗衰老和表觀遺傳學關(guān)系密切的分子。如果這樣，那么用該SIRT1激活物，例如天熱葡萄皮化合物白黎蘆醇，或許能治療抑郁癥。熱量限制能提高該酶內(nèi)源性激活分子NAD水平，可以作為一種行為學治療方法。早在2011年日本學者曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，重型抑郁癥和雙向抑郁癥患者外周血液白細胞內(nèi)SIRT1、2和 6 mRNA 表達下降，這一研究提示，對外周血內(nèi)SIRT1表達水平可以作為篩選抑郁癥的一種指標。Abe N, et al. J PsychiatrRes. 2011. Altered sirtuin deacetylase gene expression in patients with a mooddisorder.
Levinson對這一研究的設(shè)計非常有興趣。他參與的Psychiatric GenomicsConsortium曾經(jīng)分析了17000抑郁癥患者的基因數(shù)據(jù)，竟然沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥相關(guān)基因，受這一研究啟發(fā)，他們將回頭對研究數(shù)據(jù)進行再分析，尤其是如果將重度抑郁癥單獨分析，或許能有新的發(fā)現(xiàn)。
如果是這樣，應(yīng)該采集更多樣本，尋找確認更多與抑郁癥相關(guān)的基因。Levinson預計，未來5年內(nèi)英國、荷蘭和澳大利亞已經(jīng)建立生物樣本庫的機構(gòu)將可提供大規(guī)模的基因組分析數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)將能發(fā)現(xiàn)更多有價值的抑郁癥相關(guān)基因，根據(jù)這些相關(guān)基因，將能幫助開發(fā)出真正具有針對性的抑郁癥治療藥物，也將協(xié)助抑郁癥的診斷和預測的基因手段。按照這樣的說法，抑郁癥或許能成為精準醫(yī)學的下一個目標。
Flint團隊的成功將促進這一研究領(lǐng)域。這一研究也非常值得思考，關(guān)于抑郁癥基因的研究，許多人認為這是愚蠢的研究，抑郁癥不可能與基因有關(guān)，如果不堅持自己的設(shè)想，繼續(xù)努力，這一研究可能早就放棄了。因此，選擇了方向，就要堅持下去。做研究就要有不怕被別人恥笑的精神。
點評：
Sirtuin是生命體中廣泛存在的一類依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶，哺乳動物的sirtuin分為四類：SIRT1-3屬于第一類，SIRT4屬于第二類，SIRT5屬于第三類，而SIRT6/7屬于第四類。Sirtuin蛋白家族，尤其是SIRT1一直是科學界廣泛關(guān)注的焦點。有人甚至將SIRT1稱為“長壽基因”。很多護膚品公司宣稱，抗衰老產(chǎn)品內(nèi)添加的白藜蘆醇能激活SIRT1蛋白，在2008年葛蘭素史克公司還花了7億美元購買了專注于SIRT1藥物開發(fā)的一家生物技術(shù)公司。這些蛋白分布在不同亞細胞層中，它們催化的底物和酶反應(yīng)也各不相同。
SIRT1是目前研究最為廣泛的sirtuin蛋白，也是近年來最熱門的一個藥物設(shè)計靶標。SIRT1廣泛參與脂肪酸氧化、應(yīng)激耐受、胰島素分泌和葡萄糖合成等生理活動，這些生理活動與二型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、炎癥和衰老等密切相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，促進SIRT1酶活能夠延長低等生物的壽命，對二型糖尿病肥胖小鼠也有較好的治療作用。最新這一研究將SIRT1與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，將必然引起無數(shù)科學家將這一目標作為抑郁癥治療的新策略。行不行，實驗是基礎(chǔ)，好不好，研究才知道。
