專家觀點(diǎn)
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吳柏林系列訪談：微小型企業(yè)在基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)如何勝出（二
時(shí)間：2015-06-17 09:45:11 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
“以特色創(chuàng)新服務(wù)在競(jìng)爭(zhēng)中發(fā)展”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：中國(guó)的醫(yī)療體制改革正在不斷深化，醫(yī)療及健康服務(wù)機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新與競(jìng)爭(zhēng)正在全面展開(kāi)。對(duì)此，您認(rèn)為醫(yī)療及健康服務(wù)機(jī)構(gòu)應(yīng)該如何借力基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)與健康產(chǎn)業(yè)的同步發(fā)展，發(fā)展創(chuàng)新服務(wù)能力？
吳柏林：基因檢測(cè)在基因組醫(yī)學(xué)/個(gè)體化醫(yī)學(xué)/精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用是多元化的，想開(kāi)展特色創(chuàng)新服務(wù)的微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)，必需了解基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)的不同層面檢測(cè)和服務(wù)方向，即以疾病對(duì)象為導(dǎo)向和以技術(shù)平臺(tái)為導(dǎo)向，從中選擇合適的發(fā)展方向。要定位準(zhǔn)確，不要小而全，只要做好一個(gè)方面的特色創(chuàng)新服務(wù)，就有可能在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。
遺傳醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè): 主要針對(duì)罕見(jiàn)病，應(yīng)用對(duì)象是特定群體（患者和可能患病的胎兒），主要是診斷性遺傳檢測(cè)和遺傳篩查，包括出生缺陷、先天性多發(fā)畸形、先天性代謝異常（綜合癥，代謝病 ）；遺傳性疾?。ㄈ旧w病，單基因病）。這些檢測(cè)可以在出生后進(jìn)行（例如新生兒、嬰幼兒、兒童發(fā)育期）；也可以在出生前開(kāi)展（孕早中期），包括在試管嬰兒的授精卵/胚胎的植入前進(jìn)行（卵裂期/囊胚期），通常針對(duì)高危孕婦，即有可能生育嚴(yán)重的遺傳病或先天性異常。對(duì)于有些要等到兒童和青少年期，甚至中年期時(shí)才表現(xiàn)出癥狀的”晚發(fā)型遺傳病“，可以在早期即癥狀出現(xiàn)前作基因檢測(cè)。
基因組醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)：應(yīng)用范圍更廣，既包括數(shù)千種單基因病，也涵蓋數(shù)百種基因組異常疾病，而且還擴(kuò)展到許多常見(jiàn)病多發(fā)病，即多基因/多因子疾病或復(fù)雜性疾病, 所以應(yīng)用對(duì)象已從特定的患病群體擴(kuò)展到到廣大的防病群體。這些檢測(cè)可以是診斷性，即檢測(cè)致病基因突變或基因組異常；也可以是預(yù)測(cè)性、預(yù)后性、預(yù)防性?？傮w目標(biāo)是早期檢測(cè)出與疾病相關(guān)的基因缺陷或基因組異常（即分子病因），為疾病的早期治療（包括干預(yù)性治療或預(yù)防性治療）提供證據(jù)。
“全方位的臨床基因檢測(cè)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：請(qǐng)簡(jiǎn)要介紹最新的診斷性基因檢測(cè)和預(yù)測(cè)性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測(cè)的目標(biāo)和特點(diǎn)
吳柏林：診斷性基因檢測(cè)：盡管對(duì)數(shù)百種已經(jīng)明確的致病基因異質(zhì)性低的罕見(jiàn)?。丛撨z傳病主要是由單個(gè)基因的突變致?。?，仍然可以用傳統(tǒng)的遺傳醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)（即一次檢測(cè)一個(gè)基因），但對(duì)于數(shù)千種遺傳病中的大多數(shù)而言（它們往往是致病基因型異質(zhì)性高或發(fā)病表現(xiàn)型異質(zhì)性高的疾?。﹨s完全不現(xiàn)實(shí)。我們現(xiàn)在可以應(yīng)用基因組解析新技術(shù) (目前以新一代高通量測(cè)序分析/NGS和染色體微陣列芯片分析/CMA為基本技術(shù)平臺(tái)）來(lái)解決，因?yàn)镹GS一次就可以同時(shí)檢測(cè)幾十個(gè)乃至幾百個(gè)基因，甚至全外顯子組/2萬(wàn)多個(gè)基因，或全基因組/DNA全長(zhǎng)30億堿基對(duì)；而CMA一次也可以同步檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的基因組失衡）。
預(yù)測(cè)性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測(cè)：實(shí)際上就是基因組醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)深入到個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。比如，與藥物代謝相關(guān)的基因型檢測(cè)是預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)對(duì)預(yù)防藥物不良反應(yīng)或指導(dǎo)合理用藥的成功范例。又比如，以與腫瘤/癌癥靶向用藥或化療相關(guān)的基因型檢測(cè)為根據(jù)，來(lái)指導(dǎo)對(duì)腫瘤/癌癥的靶向精準(zhǔn)治療，是最重要的預(yù)測(cè)性/預(yù)后性遺傳檢測(cè)之一（包括分子遺傳病理檢測(cè)），不但可以提高對(duì)腫瘤/癌癥的精準(zhǔn)治療，改善患者的生活質(zhì)量；而且避免了不必要或沒(méi)有效果的化療，從而節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用。目前，對(duì)已確認(rèn)相關(guān)基因的腫瘤/癌癥的靶向用藥基因型檢測(cè)已經(jīng)普遍開(kāi)展。
“以新技術(shù)引領(lǐng)對(duì)更多的疾病提供基因檢測(cè)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：請(qǐng)給我們舉幾個(gè)例子說(shuō)明一下。
吳柏林：比如疾病癥狀同為癲癇，已確認(rèn)的致病基因至少有數(shù)十種，而涉及與癲癇發(fā)病相關(guān)的基因可能高達(dá)數(shù)百種。因此，對(duì)癲癇的基因檢測(cè)只有應(yīng)用NGS才有可能在臨床推廣。類似的致病基因高異質(zhì)性疾病有很多，目前國(guó)際先進(jìn)水平已經(jīng)用NGS檢測(cè)基因突變（SNV和indel 等），短短幾年，已經(jīng)涵蓋了耳聾、眼病、代謝病、腎病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血液性疾病、內(nèi)分泌疾病、新生兒疾病、神經(jīng)科疾病、骨科疾病、消化科疾病、泌尿科疾病等。
又比如，應(yīng)用CMA可以檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的基因組異常，常稱為基因組拷貝數(shù)異常（CNV) ，主要指基因組的某些區(qū)域有拷貝數(shù)的減少/缺失，或增多/重復(fù)。這些區(qū)域片斷的組成從幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)堿基對(duì)不等，可能涉及一個(gè)或者幾十個(gè)基因，也可能累及一小段染色體，甚至一整條染色體（如21三體，唐氏綜合癥）。顯而易見(jiàn)，這些新技術(shù)要比一次檢測(cè)一個(gè)基因的傳統(tǒng)方法更為高效和全面。CMA不但可以同步檢測(cè)數(shù)百種與先天性多發(fā)畸形/出生缺陷相關(guān)的基因組微缺失和微擴(kuò)增綜合征以及染色體微小異常和區(qū)域重排，將原來(lái)低分辨率的染色體核型分析提高到了高分辨率的全基因組解析；而且還可以檢測(cè)近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的幾十個(gè)能夠重復(fù)發(fā)生的CNV與發(fā)育遲滯、智力障礙、自閉癥等多種神經(jīng)/精神發(fā)育異常?？梢?jiàn)其推廣和應(yīng)用的勢(shì)頭越來(lái)越猛。
再比如，最新的應(yīng)用NGS對(duì)數(shù)百種隱性遺傳病致病基因攜帶者的檢測(cè)，是 一種真正意義上的預(yù)防性基因檢測(cè)， 因?yàn)樗坏梢栽谝患?jí)預(yù)防（孕前篩查）降低出生缺陷的發(fā)生率，而且提高了在二級(jí)預(yù)防（產(chǎn)前篩查/診斷）的針對(duì)性，即只有在夫妻雙方都是該隱性遺傳病致病基因攜帶者時(shí)才需要作產(chǎn)前診斷。更重要的是，它很有可能將本來(lái)是在三級(jí)預(yù)防（新生兒篩查）檢測(cè)出的罕見(jiàn)代謝?。ㄈ绫奖虬Y）前移到一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中解決。事半功倍，真正地減少了出生缺陷， 值得推廣。
“高質(zhì)量數(shù)據(jù)產(chǎn)生和分析，高水平報(bào)告解讀和遺傳咨詢，是特色創(chuàng)新服務(wù)的重要基礎(chǔ)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：如何才能做到“小而美”的特色創(chuàng)新服務(wù)呢？
吳柏林：除了以上介紹的可供微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)借鑒的不同層面基因檢測(cè)服務(wù)， 我認(rèn)為特色創(chuàng)新服務(wù)最重要的基礎(chǔ)是，從高質(zhì)量的數(shù)據(jù)產(chǎn)生、分析到結(jié)果解讀，從高水平的遺傳咨詢到疾病診斷、治療、預(yù)防，以及健康管理方案，整個(gè)系列的規(guī)范化質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。例如這10多年來(lái)，隨著GWAS的研究日益深入到許多常見(jiàn)病多發(fā)?。ǘ嗷?多因子復(fù)雜性疾?。?，幾乎涵蓋了人體的各個(gè)器官系統(tǒng) ： 心血管系統(tǒng)疾病及血脂代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、以及腫瘤和癌癥等。對(duì)已經(jīng)過(guò)多方獨(dú)立研究證實(shí)（包括對(duì)中國(guó)人群是否相關(guān)的研究），以及確認(rèn)的與這些復(fù)雜性疾病相關(guān)的基因多態(tài)性（SNP或CNP)，本著成熟一個(gè)應(yīng)用一個(gè)的原則，有臨床資質(zhì)的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室都可以開(kāi)展相應(yīng)的疾病風(fēng)險(xiǎn)基因型檢測(cè)，但需要對(duì)受檢者提供一份高質(zhì)量且規(guī)范化的檢測(cè)結(jié)果解讀報(bào)告，以及相關(guān)的高水平的遺傳咨詢，以便評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)該病可能的發(fā)病機(jī)率，并以此來(lái)設(shè)計(jì)針對(duì)該個(gè)體的疾病預(yù)防和健康管理方案。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：中國(guó)的醫(yī)療體制改革正在不斷深化，醫(yī)療及健康服務(wù)機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新與競(jìng)爭(zhēng)正在全面展開(kāi)。對(duì)此，您認(rèn)為醫(yī)療及健康服務(wù)機(jī)構(gòu)應(yīng)該如何借力基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)與健康產(chǎn)業(yè)的同步發(fā)展，發(fā)展創(chuàng)新服務(wù)能力？
吳柏林：基因檢測(cè)在基因組醫(yī)學(xué)/個(gè)體化醫(yī)學(xué)/精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用是多元化的，想開(kāi)展特色創(chuàng)新服務(wù)的微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)，必需了解基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)的不同層面檢測(cè)和服務(wù)方向，即以疾病對(duì)象為導(dǎo)向和以技術(shù)平臺(tái)為導(dǎo)向，從中選擇合適的發(fā)展方向。要定位準(zhǔn)確，不要小而全，只要做好一個(gè)方面的特色創(chuàng)新服務(wù)，就有可能在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。
遺傳醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè): 主要針對(duì)罕見(jiàn)病，應(yīng)用對(duì)象是特定群體（患者和可能患病的胎兒），主要是診斷性遺傳檢測(cè)和遺傳篩查，包括出生缺陷、先天性多發(fā)畸形、先天性代謝異常（綜合癥，代謝病 ）；遺傳性疾?。ㄈ旧w病，單基因病）。這些檢測(cè)可以在出生后進(jìn)行（例如新生兒、嬰幼兒、兒童發(fā)育期）；也可以在出生前開(kāi)展（孕早中期），包括在試管嬰兒的授精卵/胚胎的植入前進(jìn)行（卵裂期/囊胚期），通常針對(duì)高危孕婦，即有可能生育嚴(yán)重的遺傳病或先天性異常。對(duì)于有些要等到兒童和青少年期，甚至中年期時(shí)才表現(xiàn)出癥狀的”晚發(fā)型遺傳病“，可以在早期即癥狀出現(xiàn)前作基因檢測(cè)。
基因組醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)：應(yīng)用范圍更廣，既包括數(shù)千種單基因病，也涵蓋數(shù)百種基因組異常疾病，而且還擴(kuò)展到許多常見(jiàn)病多發(fā)病，即多基因/多因子疾病或復(fù)雜性疾病, 所以應(yīng)用對(duì)象已從特定的患病群體擴(kuò)展到到廣大的防病群體。這些檢測(cè)可以是診斷性，即檢測(cè)致病基因突變或基因組異常；也可以是預(yù)測(cè)性、預(yù)后性、預(yù)防性?？傮w目標(biāo)是早期檢測(cè)出與疾病相關(guān)的基因缺陷或基因組異常（即分子病因），為疾病的早期治療（包括干預(yù)性治療或預(yù)防性治療）提供證據(jù)。
“全方位的臨床基因檢測(cè)”
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吳柏林：診斷性基因檢測(cè)：盡管對(duì)數(shù)百種已經(jīng)明確的致病基因異質(zhì)性低的罕見(jiàn)?。丛撨z傳病主要是由單個(gè)基因的突變致?。?，仍然可以用傳統(tǒng)的遺傳醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)（即一次檢測(cè)一個(gè)基因），但對(duì)于數(shù)千種遺傳病中的大多數(shù)而言（它們往往是致病基因型異質(zhì)性高或發(fā)病表現(xiàn)型異質(zhì)性高的疾?。﹨s完全不現(xiàn)實(shí)。我們現(xiàn)在可以應(yīng)用基因組解析新技術(shù) (目前以新一代高通量測(cè)序分析/NGS和染色體微陣列芯片分析/CMA為基本技術(shù)平臺(tái)）來(lái)解決，因?yàn)镹GS一次就可以同時(shí)檢測(cè)幾十個(gè)乃至幾百個(gè)基因，甚至全外顯子組/2萬(wàn)多個(gè)基因，或全基因組/DNA全長(zhǎng)30億堿基對(duì)；而CMA一次也可以同步檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的基因組失衡）。
預(yù)測(cè)性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測(cè)：實(shí)際上就是基因組醫(yī)學(xué)層面的基因檢測(cè)深入到個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。比如，與藥物代謝相關(guān)的基因型檢測(cè)是預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)對(duì)預(yù)防藥物不良反應(yīng)或指導(dǎo)合理用藥的成功范例。又比如，以與腫瘤/癌癥靶向用藥或化療相關(guān)的基因型檢測(cè)為根據(jù)，來(lái)指導(dǎo)對(duì)腫瘤/癌癥的靶向精準(zhǔn)治療，是最重要的預(yù)測(cè)性/預(yù)后性遺傳檢測(cè)之一（包括分子遺傳病理檢測(cè)），不但可以提高對(duì)腫瘤/癌癥的精準(zhǔn)治療，改善患者的生活質(zhì)量；而且避免了不必要或沒(méi)有效果的化療，從而節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用。目前，對(duì)已確認(rèn)相關(guān)基因的腫瘤/癌癥的靶向用藥基因型檢測(cè)已經(jīng)普遍開(kāi)展。
“以新技術(shù)引領(lǐng)對(duì)更多的疾病提供基因檢測(cè)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：請(qǐng)給我們舉幾個(gè)例子說(shuō)明一下。
吳柏林：比如疾病癥狀同為癲癇，已確認(rèn)的致病基因至少有數(shù)十種，而涉及與癲癇發(fā)病相關(guān)的基因可能高達(dá)數(shù)百種。因此，對(duì)癲癇的基因檢測(cè)只有應(yīng)用NGS才有可能在臨床推廣。類似的致病基因高異質(zhì)性疾病有很多，目前國(guó)際先進(jìn)水平已經(jīng)用NGS檢測(cè)基因突變（SNV和indel 等），短短幾年，已經(jīng)涵蓋了耳聾、眼病、代謝病、腎病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血液性疾病、內(nèi)分泌疾病、新生兒疾病、神經(jīng)科疾病、骨科疾病、消化科疾病、泌尿科疾病等。
又比如，應(yīng)用CMA可以檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的基因組異常，常稱為基因組拷貝數(shù)異常（CNV) ，主要指基因組的某些區(qū)域有拷貝數(shù)的減少/缺失，或增多/重復(fù)。這些區(qū)域片斷的組成從幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)堿基對(duì)不等，可能涉及一個(gè)或者幾十個(gè)基因，也可能累及一小段染色體，甚至一整條染色體（如21三體，唐氏綜合癥）。顯而易見(jiàn)，這些新技術(shù)要比一次檢測(cè)一個(gè)基因的傳統(tǒng)方法更為高效和全面。CMA不但可以同步檢測(cè)數(shù)百種與先天性多發(fā)畸形/出生缺陷相關(guān)的基因組微缺失和微擴(kuò)增綜合征以及染色體微小異常和區(qū)域重排，將原來(lái)低分辨率的染色體核型分析提高到了高分辨率的全基因組解析；而且還可以檢測(cè)近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的幾十個(gè)能夠重復(fù)發(fā)生的CNV與發(fā)育遲滯、智力障礙、自閉癥等多種神經(jīng)/精神發(fā)育異常?？梢?jiàn)其推廣和應(yīng)用的勢(shì)頭越來(lái)越猛。
再比如，最新的應(yīng)用NGS對(duì)數(shù)百種隱性遺傳病致病基因攜帶者的檢測(cè)，是 一種真正意義上的預(yù)防性基因檢測(cè)， 因?yàn)樗坏梢栽谝患?jí)預(yù)防（孕前篩查）降低出生缺陷的發(fā)生率，而且提高了在二級(jí)預(yù)防（產(chǎn)前篩查/診斷）的針對(duì)性，即只有在夫妻雙方都是該隱性遺傳病致病基因攜帶者時(shí)才需要作產(chǎn)前診斷。更重要的是，它很有可能將本來(lái)是在三級(jí)預(yù)防（新生兒篩查）檢測(cè)出的罕見(jiàn)代謝?。ㄈ绫奖虬Y）前移到一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中解決。事半功倍，真正地減少了出生缺陷， 值得推廣。
“高質(zhì)量數(shù)據(jù)產(chǎn)生和分析，高水平報(bào)告解讀和遺傳咨詢，是特色創(chuàng)新服務(wù)的重要基礎(chǔ)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：如何才能做到“小而美”的特色創(chuàng)新服務(wù)呢？
吳柏林：除了以上介紹的可供微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)借鑒的不同層面基因檢測(cè)服務(wù)， 我認(rèn)為特色創(chuàng)新服務(wù)最重要的基礎(chǔ)是，從高質(zhì)量的數(shù)據(jù)產(chǎn)生、分析到結(jié)果解讀，從高水平的遺傳咨詢到疾病診斷、治療、預(yù)防，以及健康管理方案，整個(gè)系列的規(guī)范化質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。例如這10多年來(lái)，隨著GWAS的研究日益深入到許多常見(jiàn)病多發(fā)?。ǘ嗷?多因子復(fù)雜性疾?。?，幾乎涵蓋了人體的各個(gè)器官系統(tǒng) ： 心血管系統(tǒng)疾病及血脂代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、以及腫瘤和癌癥等。對(duì)已經(jīng)過(guò)多方獨(dú)立研究證實(shí)（包括對(duì)中國(guó)人群是否相關(guān)的研究），以及確認(rèn)的與這些復(fù)雜性疾病相關(guān)的基因多態(tài)性（SNP或CNP)，本著成熟一個(gè)應(yīng)用一個(gè)的原則，有臨床資質(zhì)的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室都可以開(kāi)展相應(yīng)的疾病風(fēng)險(xiǎn)基因型檢測(cè)，但需要對(duì)受檢者提供一份高質(zhì)量且規(guī)范化的檢測(cè)結(jié)果解讀報(bào)告，以及相關(guān)的高水平的遺傳咨詢，以便評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)該病可能的發(fā)病機(jī)率，并以此來(lái)設(shè)計(jì)針對(duì)該個(gè)體的疾病預(yù)防和健康管理方案。
