如果一個在孕期的準媽媽營養(yǎng)不良，那么她的小孩將會有極大的可能患肥胖癥和2型糖尿病，這是由于所謂的“表觀遺傳”效應(yīng)。一項新的研究顯示，這種對于孕期營養(yǎng)不良的“記憶”是會通過其男性后代的精子再傳給下一代，從而進一步增加她孫子的患病風險——換句話說，就是“祖母懷孕時的飲食就決定了你的健康（you are what your grandmother ate）”。
我們究竟為何會遺傳父母的一些特征？遺傳機制是什么？這些已經(jīng)很清楚了，我們從父親和母親那里各遺傳一半。然而，為什么父母身處的環(huán)境也可以通過后代再傳給下一代，這種后生效應(yīng)的機制還不明確。有關(guān)它的最合理解釋是“甲基化”機制，即甲基分子吸附在DNA上從而介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄或沉默。
Science近期的一篇研究報道顯示，由環(huán)境誘發(fā)的甲基化變化只會發(fā)生在基因組的特定區(qū)域，然而這些甲基化的具體模式仍然不確定。
劍橋大學(xué)和Joslin糖尿病中心/波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者們利用小鼠構(gòu)建孕期營養(yǎng)不良對后代影響的模型，試圖發(fā)現(xiàn)其中的作用機制。如預(yù)期所示，懷孕時營養(yǎng)不良的母鼠繁殖的雄性小鼠會小于平均個體大小，給予正常飲食飲水后，又會患上糖尿病。值得注意的是，這些雄性小鼠的后代也同樣會出現(xiàn)個體小、患糖尿病的現(xiàn)象，盡管這些雄性小鼠的配偶在懷孕時沒有營養(yǎng)不良的現(xiàn)象。
劍橋大學(xué)遺傳學(xué)教授Anne Ferguson-Smith說：“當母親缺乏食物時，出生的嬰兒就會按照預(yù)定程序來處理營養(yǎng)不良問題。這時突然給予過量的食物，身體就會無法處理這一變化從而引發(fā)新陳代謝紊亂，造成例如糖尿病這樣的疾病。我們必須了解這些人體自身的適應(yīng)能力是如何發(fā)生在一代代人之間的，這會有助于我們探究當今社會肥大癥、2型糖尿病前所未有的病發(fā)水平的深層次原因。
基于這些目的研究者們開始進行探究，在個體剛剛出現(xiàn)糖尿病癥狀之時對精子的甲基化模式進行分析。他們發(fā)現(xiàn)與對照組精子相比，試驗小鼠的DNA中有111個區(qū)域很少混入甲基。這些區(qū)域幾乎是成群存在于DNA的非編碼區(qū)——這些非編碼區(qū)DNA起調(diào)節(jié)作用。同時，他們發(fā)現(xiàn)在孫子輩，緊挨著這些甲基化區(qū)域的基因無法正確行使功能，因此這些后代個體就對它們的祖母的營養(yǎng)不良形成了一個“記憶”。
出乎意料的是，在對孫子輩的DNA進行研究時，研究者們發(fā)現(xiàn)甲基化變化消失了，即營養(yǎng)不良的記憶在DNA水平上消除了，也就是說，這一記憶不會再通過甲基化遺傳給后代了。
“這是一項驚喜的發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)的想法表明這些甲基化模式可能還會在后代中存留”，Joslin糖尿病中心和波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的合作者， Mary-Elizabeth Patti 博士說到，“從進化的角度看，這是有道理的。表觀遺傳效應(yīng)可能會逐漸消失。這給了我們一個樂觀的愿景，即后生效應(yīng)對社會性肥胖癥和糖尿病的影響是有可能被限制或者徹底逆轉(zhuǎn)的”。
研究者們現(xiàn)在試圖探究表觀遺傳效應(yīng)是不是真的不會影響曾孫子一輩以及更遠的后代，如果確實是這樣，那么即使我們確實會受祖母營養(yǎng)不良的影響，也不會糟糕到連曾祖母的營養(yǎng)不良也使我們患病。
In utero undernourishment perturbs the adult sperm methylome and intergenerational metabolism
Adverse prenatal environments can promote metabolic disease in offspring and subsequent generations. Animal models and epidemiological data implicate epigenetic inheritance, but the mechanisms remain unknown. In an intergenerational developmental programming model affecting F2 mouse metabolism, we demonstrate that the in utero nutritional environment of F1 embryos alters the germline DNA methylome of F1 adult males in a locus-specific manner. Differentially methylated regions are hypomethylated and enriched in nucleosome-retaining regions. A substantial fraction is resistant to early embryo methylation reprogramming, potentially impacting F2 development. Differential methylation is not maintained in F2 tissues, yet locus-specific expression is perturbed. Thus, in utero nutritional exposures during critical windows of germ cell development can impact the male germline methylome, associated with metabolic disease in offspring.
