對接受基因治療的艾滋病患者長期隨訪的結(jié)果表明，遺傳修飾T細(xì)胞是一項(xiàng)安全的基因療法。這或許能部分消解近年來人們對于基因療法的過度疑慮。
上世紀(jì)九十年代，基因療法首次用于治療“重度聯(lián)合免疫缺陷癥”（SCID），至今已經(jīng)進(jìn)行了兩千余例的人體試驗(yàn)。早期臨床試驗(yàn)表明，基因療法在治療白血病、血友病、地中海貧血、帕金森癥、阿爾茨海默病等上效果顯著，甚至能夠令盲人重獲光明。而更多的動(dòng)物模型試驗(yàn)顯示，基因治療大有根治更多頑疾的可能。
安全性問題
可以說，基因療法承載了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治愈頑疾的諸多希望。但是，由于該療法涉及對患者的遺傳物質(zhì)進(jìn)行操作。所以，基因療法自誕生之日起，其安全性也備受關(guān)注。
迄今為止，在基因療法完成的兩千余例人體試驗(yàn)中，共有12例發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如免疫排斥或T細(xì)胞白血病等。這其中，“喬妮•莫爾之死”的影響最為深遠(yuǎn)。2007年7月美國馬里蘭州一位36歲的關(guān)節(jié)炎患者，在接受基因治療時(shí)意外死亡，繼而引發(fā)美國對相關(guān)基因療法的重新審查。至此，公眾對基因療法的信心降至谷底。
雖然，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)：喬妮•莫爾的死因與基因療法并無直接關(guān)系。此后基因療法在臨床上也不斷取得成功，甚至，在2009年被《科學(xué)》、《時(shí)代》周刊同時(shí)評為“十大科學(xué)突破”。但是，相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，公眾對于基因療法的安全性還是心存疑慮。
基因療法需要借助病毒載體，將外源基因?qū)牖颊叩氖荏w細(xì)胞。在此過程中，源于病毒的載體會不會對患者造成傷害？導(dǎo)入的外源基因會不會引起機(jī)體的免疫反應(yīng)？外源基因整合至基因組后，會不會造成基因重排？這是否有進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)體發(fā)生癌變的可能？等等。
由于基因療法尚處于早期研究階段，缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以上問題很難用公眾信服的數(shù)據(jù)直接回答。
2012年5月《科學(xué)•轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的論文，對逾十年基因治療受試者的血液樣本進(jìn)行分析，得出結(jié)論——“T細(xì)胞遺傳修飾是一種安全的基因療法”。這或許能部分消解近年來人們對于基因療法的過度疑慮。
十年臨床數(shù)據(jù)
賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的布希曼教授（Frederic D. Bushman）為研究基因療法的長期有效性和安全性，對接受基因治療的HIV陽性患者進(jìn)行長期隨訪。這些患者在1998—2005年間分別接受了一次或數(shù)次“T細(xì)胞免疫重建”。這種基因治療是采用傳統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，將嵌合抗原受體基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，該嵌合抗原受體能引導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)殺傷HIV感染的細(xì)胞。
布希曼教授的研究結(jié)果表明：患者在接受基因治療十年后，導(dǎo)入外源基因依然能夠發(fā)揮治療效果。數(shù)據(jù)顯示，該基因療法的半衰期可達(dá)16年，這表明該基因療法在患者體內(nèi)的有效作用時(shí)間可達(dá)十余年。
更令人振奮的是，對43名患者，累計(jì)逾500個(gè)患者隨訪年的樣本進(jìn)行分析，無論是外源基因的插入位點(diǎn)分析，還是臨床血液學(xué)檢測，均未發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)發(fā)生了癌變或顯著的免疫反應(yīng)。這意味著，“逾十年的臨床數(shù)據(jù)證明，遺傳修飾T細(xì)胞是一項(xiàng)安全的基因療法”。
“安全港”在哪里
由于目前基因療法中，外源基因的整合位點(diǎn)存在一定的隨機(jī)性。這往往是基因療法發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因。此前多起不良反應(yīng)，均是由于外源基因的插入激活了整合位點(diǎn)附近的“原癌基因”，而導(dǎo)致患者體內(nèi)發(fā)生癌變。
2002年法國8名“重度聯(lián)合免疫缺陷癥”患者接受基因治療，雖然病情得到緩解，但是，隨后有4名患者患上了T細(xì)胞性白血病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體整合至基因組的過程中，激活了整合位點(diǎn)附近的原癌基因（LMO2），這導(dǎo)致了受試者體內(nèi)T細(xì)胞增生，并最終患上白血病。
克隆增殖試驗(yàn)證明，類似“LMO2”，基因療法中載體能夠直接激活的“原癌基因”至少還有“MECOM”、“PRDM1”等。而人類基因組中與癌癥相關(guān)的基因總數(shù)約2700多個(gè)，占到人類基因組基因總數(shù)的10%。
如何在進(jìn)行基因治療時(shí)，避開這些“陷阱”，顯得至關(guān)重要。近年來，隨著基因靶向技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)界開始嘗試通過優(yōu)化外源基因的整合位點(diǎn)，來提高基因療法安全性。
布希曼教授一直致力于此方面研究。2012年1月，他在《自然•癌癥》雜志發(fā)表論文，提出了基因整合“安全港”（safe harbours）的概念。如果將負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移外源基因的病毒載體比作“輪船”，載體整合至基因組的位置便是輪船靠泊的“港口”，而基因組上那些遠(yuǎn)離“原癌基因”的位點(diǎn)就被稱為是“安全港”。利用基因定點(diǎn)整合技術(shù)，將外源基因整合至基因組的“安全港”，基因治療中就可以避免上述悲劇的重演。
布希曼教授進(jìn)一步定位了人類基因組上三個(gè)可能安全港（AAVS1、CCR5、ROSA26）。倘若這些外源基因整合的“安全港”，能得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，那么有了“靶標(biāo)”的基因療法，也許將更加安全、有效。
