不會哭泣的孩子
時間：2014-03-27 10:14:28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點擊：
Grace Wilsey是個四歲的小女孩，看上去很可愛。然而，在她燦爛的笑容背后，卻有著一段痛苦的經(jīng)歷。Grace出生后不久，她的父母就覺得有點不對勁。她嗜睡，目光呆滯，拒絕吃東西。醫(yī)生進(jìn)行了多項檢測，但沒有結(jié)論。
隨著她漸漸長大，Grace表現(xiàn)出更多的癥狀。她的認(rèn)知和運動發(fā)育遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于同齡的孩子。檢測顯示她的肝臟損傷，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）偏高，但沒人知道這是為什么。而且，她在哭泣時不會流淚。面對種種奇怪的癥狀，醫(yī)生束手無策。
于是，Grace的父母帶著她輾轉(zhuǎn)拜訪了100多位醫(yī)生，但仍然沒有答案。在Grace 2歲的時候，他們?nèi)チ素惱蔗t(yī)學(xué)院，進(jìn)行全基因組測序。在那里，他們第一次碰到了正在貝勒的人類基因組中心攻讀博士學(xué)位的Matthew Bainbridge。
Bainbridge談道，在遇到癥狀奇怪的疾病時，遺傳學(xué)家所做的第一件事就是尋找已知的DNA突變。他們也是這么做的。不過，這一次，他發(fā)現(xiàn)了兩個不尋常的突變。這些突變位于Grace的NGLY1基因中。這個基因編碼了N-聚糖酶1（N-glycanase 1）。這個酶通常在正常人的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它幫助降解有缺陷的蛋白質(zhì)，讓它們能被重新利用。
之后，Bainbridge搜索了文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)之前發(fā)表的一篇文章也提到，一個男孩的遺傳病可能也與NGLY1突變有關(guān)。通過進(jìn)一步的搜索，Bainbridge找到了一個博客，其博主Matthew Might是猶他州大學(xué)的一名助理教授。
Might在博文中寫道：“我的兒子Bertrand患上了一種新的遺傳病。”杜克大學(xué)的科學(xué)家開展了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)Bertrand的NGLY1基因中有兩個不同的突變。Bainbridge閱讀了Might之前的博文，發(fā)現(xiàn)Bertrand的癥狀與Grace很相似。
之后，幾所大學(xué)的研究人員對這些癥狀進(jìn)行了深入的研究，確定了一種新的遺傳病，命名為NGLY1缺陷（NGLY1 deficiency）。到目前為止，他們在8個孩子上發(fā)現(xiàn)了NGLY1基因的突變，也設(shè)計了幾套治療方案。這項成果于3月20日發(fā)表在《Genetics in Medicine》雜志上。
在《Genetics in Medicine》的評論文章中，Matthew Might和Matt Wilsey寫道，這項研究顯示了新一代測序在診斷和治療疾病中的應(yīng)用，它可能特別適用于罕見病。文章的通訊作者，斯坦福大學(xué)的Gregory Enns副教授也認(rèn)為：“這代表了臨床醫(yī)學(xué)開展方式的徹底改變。”
同時，這個案例也突出了社交媒體的作用。若是沒有博客等新興媒體，恐怕這幾個家庭如今仍深陷痛苦之中。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
原文鏈接
Mutations in NGLY1 cause an inherited disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway
Abstract
Purpose:
隨著她漸漸長大，Grace表現(xiàn)出更多的癥狀。她的認(rèn)知和運動發(fā)育遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于同齡的孩子。檢測顯示她的肝臟損傷，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）偏高，但沒人知道這是為什么。而且，她在哭泣時不會流淚。面對種種奇怪的癥狀，醫(yī)生束手無策。
于是，Grace的父母帶著她輾轉(zhuǎn)拜訪了100多位醫(yī)生，但仍然沒有答案。在Grace 2歲的時候，他們?nèi)チ素惱蔗t(yī)學(xué)院，進(jìn)行全基因組測序。在那里，他們第一次碰到了正在貝勒的人類基因組中心攻讀博士學(xué)位的Matthew Bainbridge。
Bainbridge談道，在遇到癥狀奇怪的疾病時，遺傳學(xué)家所做的第一件事就是尋找已知的DNA突變。他們也是這么做的。不過，這一次，他發(fā)現(xiàn)了兩個不尋常的突變。這些突變位于Grace的NGLY1基因中。這個基因編碼了N-聚糖酶1（N-glycanase 1）。這個酶通常在正常人的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它幫助降解有缺陷的蛋白質(zhì)，讓它們能被重新利用。
之后，Bainbridge搜索了文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)之前發(fā)表的一篇文章也提到，一個男孩的遺傳病可能也與NGLY1突變有關(guān)。通過進(jìn)一步的搜索，Bainbridge找到了一個博客，其博主Matthew Might是猶他州大學(xué)的一名助理教授。
Might在博文中寫道：“我的兒子Bertrand患上了一種新的遺傳病。”杜克大學(xué)的科學(xué)家開展了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)Bertrand的NGLY1基因中有兩個不同的突變。Bainbridge閱讀了Might之前的博文，發(fā)現(xiàn)Bertrand的癥狀與Grace很相似。
之后，幾所大學(xué)的研究人員對這些癥狀進(jìn)行了深入的研究，確定了一種新的遺傳病，命名為NGLY1缺陷（NGLY1 deficiency）。到目前為止，他們在8個孩子上發(fā)現(xiàn)了NGLY1基因的突變，也設(shè)計了幾套治療方案。這項成果于3月20日發(fā)表在《Genetics in Medicine》雜志上。
在《Genetics in Medicine》的評論文章中，Matthew Might和Matt Wilsey寫道，這項研究顯示了新一代測序在診斷和治療疾病中的應(yīng)用，它可能特別適用于罕見病。文章的通訊作者，斯坦福大學(xué)的Gregory Enns副教授也認(rèn)為：“這代表了臨床醫(yī)學(xué)開展方式的徹底改變。”
同時，這個案例也突出了社交媒體的作用。若是沒有博客等新興媒體，恐怕這幾個家庭如今仍深陷痛苦之中。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
原文鏈接
Mutations in NGLY1 cause an inherited disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway
Abstract
Purpose:
The endoplasmic reticulum–associated degradation pathway is responsible for the translocation of misfolded proteins across the endoplasmic reticulum membrane into the cytosol for subsequent degradation by the proteasome. To define the phenotype associated with a novel inherited disorder of cytosolic endoplasmic reticulum–associated degradation pathway dysfunction, we studied a series of eight patients with deficiency of N-glycanase 1.
Methods:
Methods:
Whole-genome, whole-exome, or standard Sanger sequencing techniques were employed. Retrospective chart reviews were performed in order to obtain clinical data.
Results:
Results:
All patients had global developmental delay, a movement disorder, and hypotonia. Other common findings included hypolacrima or alacrima (7/8), elevated liver transaminases (6/7), microcephaly (6/8), diminished reflexes (6/8), hepatocyte cytoplasmic storage material or vacuolization (5/6), and seizures (4/8). The nonsense mutation c.1201A>T (p.R401X) was the most common deleterious allele.
Conclusion:
Conclusion:
NGLY1 deficiency is a novel autosomal recessive disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway associated with neurological dysfunction, abnormal tear production, and liver disease. The majority of patients detected to date carry a specific nonsense mutation that appears to be associated with severe disease. The phenotypic spectrum is likely to enlarge as cases with a broader range of mutations are detected.
