老化大腦需要“休息”
時(shí)間：2014-03-25 11:23:47 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
為什么阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病只影響老年人？為什么一些老人很早就出現(xiàn)老年癡呆癥狀，而一些百歲老人卻保有完好的認(rèn)知功能？一個(gè)多世紀(jì)以來，老年癡呆領(lǐng)域的研究主要針對(duì)的是，患者大腦中出現(xiàn)的異常蛋白斑塊和纏結(jié)。然而人們也發(fā)現(xiàn)，一些老年人雖然攜帶異常蛋白斑塊，卻幾乎不表現(xiàn)出認(rèn)知衰退癥狀。
現(xiàn)在，來自哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的研究人員為這些長期存在的謎團(tuán)找到了答案。 相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。
REST 是在胎兒大腦發(fā)育時(shí)活躍的調(diào)節(jié)因子，研究人員發(fā)現(xiàn)它能在老年人大腦中重新啟動(dòng)，為衰老神經(jīng)元提供保護(hù)，應(yīng)對(duì)包括異常蛋白在內(nèi)的有害影響。這項(xiàng)最新研究顯示，在阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知障礙的患者中，大腦關(guān)鍵區(qū)域缺乏 REST 。
論文資深作者、 哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳系教授 Bruce Yankner 博士指出：“與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的異常蛋白累積，還不足以造成老年癡呆。大腦應(yīng)激反應(yīng)失效是另一個(gè)重要因素。” Yankner 在上世紀(jì)九十年代最先描述了， β 淀粉樣蛋白在阿爾茨海默癥中的毒性作用。
調(diào)節(jié)因子REST分別在年輕人的大腦（左）、正常老化的大腦（中）以及阿爾茨海默癥患者的大腦（右）中的活躍程度
遲來的保護(hù)
老年癡呆并不是衰老的必然結(jié)果， Yankner 相信問題的關(guān)鍵在于 REST 。
在此之前人們普遍認(rèn)為，嬰兒出生以后大腦中的 REST 就會(huì)慢慢停止活動(dòng)。（機(jī)體其他部分的 REST 依然活躍，可防止一些癌癥和其他疾病的發(fā)生）后來哈佛醫(yī)學(xué)院的 Tao Lu 發(fā)現(xiàn)， REST 也是老年人大腦中最活躍的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子。
Yankner 解釋道：“在人的一生中，大腦細(xì)胞什么時(shí)候最為脆弱？一個(gè)是胎兒發(fā)育階段，那時(shí)神經(jīng)元損失會(huì)造成災(zāi)難性的后果。還有一個(gè)是老年階段，因?yàn)榇竽X中充斥著氧化壓力和錯(cuò)誤折疊的蛋白。保護(hù)機(jī)制出現(xiàn)在這兩個(gè)階段很有意義。”
研究人員發(fā)現(xiàn)， REST 可以關(guān)閉促進(jìn)腦細(xì)胞死亡和引起阿爾茨海默癥病理學(xué)特征的基因（例如淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)），啟動(dòng)幫助神經(jīng)元應(yīng)對(duì)壓力的基因。
體外實(shí)驗(yàn)顯示，去除 REST 會(huì)使神經(jīng)元對(duì)氧化壓力和淀粉樣蛋白更加敏感。而 REST 能夠清除造成氧化壓力的自由基，并為神經(jīng)元提供保護(hù)。隨后，研究人員構(gòu)建了大腦缺乏 REST 的基因工程小鼠，并對(duì)其進(jìn)行了觀察。
Yankner 表示：“小鼠在青年時(shí)期是正常的，但它們衰老后，大腦海馬體和皮層的神經(jīng)元開始死亡。這說明 REST 對(duì)于老年大腦的神經(jīng)元生存至關(guān)重要。”此外，研究人員還在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了 REST 的等價(jià)物，說明其保護(hù)功能在物種之間是保守的。
錯(cuò)誤的路徑
研究人員指出，在正常的老年大腦中 REST 是活躍的。他們發(fā)現(xiàn)，患有輕度認(rèn)知障礙的人，大腦中的 REST 出現(xiàn)了早期衰退。而阿爾茨海默癥患者的大腦中，幾乎沒剩下什么 REST 。
體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)受到壓力的神經(jīng)元彼此發(fā)送信號(hào)時(shí)， REST 就被激活。這些在細(xì)胞質(zhì)中生成的 REST ，必須被運(yùn)送到細(xì)胞核才能發(fā)揮作用。在阿爾茨海默癥中， REST 未能進(jìn)入細(xì)胞核，而是被自噬破壞。這種現(xiàn)象也出現(xiàn)在其他涉及老年癡呆的神經(jīng)退行性疾病中。
研究人員指出，在上述疾病中， REST 與異常蛋白一起被掃進(jìn)了細(xì)胞的垃圾箱。Yankner 表示：“阻止 REST 進(jìn)入細(xì)胞核，可能是 REST 功能障礙的最初階段。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，這會(huì)讓神經(jīng)元對(duì)各種壓力和毒性蛋白更加敏感，”
目前，旨在降低 β 淀粉樣蛋白水平的臨床試驗(yàn)并未取得顯著成功，而這項(xiàng)研究為人們提供了解讀阿爾茨海默癥的新途徑。 Yankner 認(rèn)為可以嘗試用藥物靶標(biāo) REST 。例如，實(shí)驗(yàn)顯示鋰可以促進(jìn) REST 功能。
REST與長壽
人們很久以前就注意到，一些老年人雖然具有阿爾茨海默癥的病理學(xué)特點(diǎn)，卻并未患上老年癡呆。為了理解這一現(xiàn)象， Yankner 對(duì)兩組樣本進(jìn)行了比較，一組具有阿爾茨海默癥的病理學(xué)特點(diǎn)并且出現(xiàn)了癡呆，另一組具有同樣的病理學(xué)特點(diǎn)卻并未出現(xiàn)癡呆。研究顯示，第二組神經(jīng)元細(xì)胞核中的 REST 比第一組高三倍多。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在 90-100 歲認(rèn)知健全的老人中 REST 水平最高，尤其是在對(duì)阿爾茨海默癥敏感的大腦區(qū)域。衰老模型的研究還顯示， REST 提高了一些長壽基因的表達(dá)。
原文鏈接
REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease.
現(xiàn)在，來自哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的研究人員為這些長期存在的謎團(tuán)找到了答案。 相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。
REST 是在胎兒大腦發(fā)育時(shí)活躍的調(diào)節(jié)因子，研究人員發(fā)現(xiàn)它能在老年人大腦中重新啟動(dòng)，為衰老神經(jīng)元提供保護(hù)，應(yīng)對(duì)包括異常蛋白在內(nèi)的有害影響。這項(xiàng)最新研究顯示，在阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知障礙的患者中，大腦關(guān)鍵區(qū)域缺乏 REST 。
論文資深作者、 哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳系教授 Bruce Yankner 博士指出：“與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的異常蛋白累積，還不足以造成老年癡呆。大腦應(yīng)激反應(yīng)失效是另一個(gè)重要因素。” Yankner 在上世紀(jì)九十年代最先描述了， β 淀粉樣蛋白在阿爾茨海默癥中的毒性作用。
調(diào)節(jié)因子REST分別在年輕人的大腦（左）、正常老化的大腦（中）以及阿爾茨海默癥患者的大腦（右）中的活躍程度
遲來的保護(hù)
老年癡呆并不是衰老的必然結(jié)果， Yankner 相信問題的關(guān)鍵在于 REST 。
在此之前人們普遍認(rèn)為，嬰兒出生以后大腦中的 REST 就會(huì)慢慢停止活動(dòng)。（機(jī)體其他部分的 REST 依然活躍，可防止一些癌癥和其他疾病的發(fā)生）后來哈佛醫(yī)學(xué)院的 Tao Lu 發(fā)現(xiàn)， REST 也是老年人大腦中最活躍的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子。
Yankner 解釋道：“在人的一生中，大腦細(xì)胞什么時(shí)候最為脆弱？一個(gè)是胎兒發(fā)育階段，那時(shí)神經(jīng)元損失會(huì)造成災(zāi)難性的后果。還有一個(gè)是老年階段，因?yàn)榇竽X中充斥著氧化壓力和錯(cuò)誤折疊的蛋白。保護(hù)機(jī)制出現(xiàn)在這兩個(gè)階段很有意義。”
研究人員發(fā)現(xiàn)， REST 可以關(guān)閉促進(jìn)腦細(xì)胞死亡和引起阿爾茨海默癥病理學(xué)特征的基因（例如淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)），啟動(dòng)幫助神經(jīng)元應(yīng)對(duì)壓力的基因。
體外實(shí)驗(yàn)顯示，去除 REST 會(huì)使神經(jīng)元對(duì)氧化壓力和淀粉樣蛋白更加敏感。而 REST 能夠清除造成氧化壓力的自由基，并為神經(jīng)元提供保護(hù)。隨后，研究人員構(gòu)建了大腦缺乏 REST 的基因工程小鼠，并對(duì)其進(jìn)行了觀察。
Yankner 表示：“小鼠在青年時(shí)期是正常的，但它們衰老后，大腦海馬體和皮層的神經(jīng)元開始死亡。這說明 REST 對(duì)于老年大腦的神經(jīng)元生存至關(guān)重要。”此外，研究人員還在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了 REST 的等價(jià)物，說明其保護(hù)功能在物種之間是保守的。
錯(cuò)誤的路徑
研究人員指出，在正常的老年大腦中 REST 是活躍的。他們發(fā)現(xiàn)，患有輕度認(rèn)知障礙的人，大腦中的 REST 出現(xiàn)了早期衰退。而阿爾茨海默癥患者的大腦中，幾乎沒剩下什么 REST 。
體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)受到壓力的神經(jīng)元彼此發(fā)送信號(hào)時(shí)， REST 就被激活。這些在細(xì)胞質(zhì)中生成的 REST ，必須被運(yùn)送到細(xì)胞核才能發(fā)揮作用。在阿爾茨海默癥中， REST 未能進(jìn)入細(xì)胞核，而是被自噬破壞。這種現(xiàn)象也出現(xiàn)在其他涉及老年癡呆的神經(jīng)退行性疾病中。
研究人員指出，在上述疾病中， REST 與異常蛋白一起被掃進(jìn)了細(xì)胞的垃圾箱。Yankner 表示：“阻止 REST 進(jìn)入細(xì)胞核，可能是 REST 功能障礙的最初階段。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，這會(huì)讓神經(jīng)元對(duì)各種壓力和毒性蛋白更加敏感，”
目前，旨在降低 β 淀粉樣蛋白水平的臨床試驗(yàn)并未取得顯著成功，而這項(xiàng)研究為人們提供了解讀阿爾茨海默癥的新途徑。 Yankner 認(rèn)為可以嘗試用藥物靶標(biāo) REST 。例如，實(shí)驗(yàn)顯示鋰可以促進(jìn) REST 功能。
REST與長壽
人們很久以前就注意到，一些老年人雖然具有阿爾茨海默癥的病理學(xué)特點(diǎn)，卻并未患上老年癡呆。為了理解這一現(xiàn)象， Yankner 對(duì)兩組樣本進(jìn)行了比較，一組具有阿爾茨海默癥的病理學(xué)特點(diǎn)并且出現(xiàn)了癡呆，另一組具有同樣的病理學(xué)特點(diǎn)卻并未出現(xiàn)癡呆。研究顯示，第二組神經(jīng)元細(xì)胞核中的 REST 比第一組高三倍多。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在 90-100 歲認(rèn)知健全的老人中 REST 水平最高，尤其是在對(duì)阿爾茨海默癥敏感的大腦區(qū)域。衰老模型的研究還顯示， REST 提高了一些長壽基因的表達(dá)。
原文鏈接
REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease.
