根據(jù)近年來各省政府工作報告，體外診斷作為我國戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)而備受重視，其中分子診斷產(chǎn)業(yè)作為體外診斷產(chǎn)業(yè)的子產(chǎn)業(yè)，技術(shù)含量（壁壘）最高，發(fā)展最為迅猛。
分子診斷主要是指對與疾病相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、酶、抗原抗體和各種免疫活性分子，以及編碼這些分子的基因的檢測。從技術(shù)層面講，分子診斷又可以理解為分子生物學(xué)診斷。因為無論是蛋白質(zhì)檢測，還是基因檢測，所采用的酶切、電泳、分子雜交、PCR 擴增、DNA 測序等技術(shù)都屬分子生物學(xué)技術(shù)。
分子診斷發(fā)展歷史
20世紀(jì)50年代Watson和Crick提出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型,標(biāo)志著分子生物學(xué)作為一門獨立學(xué)科的誕生，同時，大量基礎(chǔ)工作獲得突破。1961年Ｈall建立的液相分子雜交法開啟了疾病分子診斷的大門。1966年Crick和Ochoa等破譯了人類64個遺傳密碼，建立了生物遺傳的中心法則：遺傳信息的流動方向是DNA-RNA-蛋白質(zhì)，從分子角度解釋了疾病的成因。70年代以來，分子生物學(xué)已成為生命科學(xué)領(lǐng)域最具活力的學(xué)科前沿。
由于分子生物學(xué)理論和技術(shù)方法不斷地被應(yīng)用于臨床，在疾病的預(yù)防、預(yù)測、診斷、預(yù)后（4P醫(yī)學(xué)）等十分重要的作用，分子醫(yī)學(xué)（個體化醫(yī)學(xué)）隨之誕生。1975年，Sanger和Gilbert建立了DNA分子中核苷酸順序分析法。70年代末，美國科學(xué)院院士美籍華裔科學(xué)家Kan等[1]應(yīng)用液相DNA分子雜交成功地進行了鐮刀形細胞貧血癥的基因診斷，標(biāo)志著檢驗診斷進入基因診斷時代。
逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)現(xiàn)后，1983年 Mullis提出的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）概念，引發(fā)了分子生物學(xué)的第二次革命，使獲得靶分子成為可能的同時，也使分子診斷技術(shù)便得簡易、易操縱。生物芯片（Biochip）技術(shù)也在80年代提出，根據(jù)芯片上的固定探針不同，生物芯片包括：基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片等[2]。其樣品處理能力強、用途廣泛、自動化程度高、高通量，具有廣闊的應(yīng)用前景。其中，基因診斷是從疾病基因或與致病相關(guān)的基因及其表達產(chǎn)物的水平上進行檢測，更加超前和貼近疾病的本質(zhì)，實現(xiàn)了疾病的早期診斷。
基因診斷方法以現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)并有機整合了細胞學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等技術(shù)，使基因診斷更具精確性、自動性和快速，因此大大提高了診斷的特異性和靈敏度[3]。1991年美國批準(zhǔn)了人類第一個對遺傳病進行體細胞基因治療的方案，成功將腺苷脫氨酶（ADA）基因?qū)胍粋€4歲患有嚴重復(fù)合免疫缺陷綜合征（SCID）的女孩。同年，復(fù)旦大學(xué)成功進行了世界上首例血友病B的基因治療臨床試驗。2003年，人類基因組計劃完成，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)隨之誕生，分子診斷的應(yīng)用面不斷拓展。目前，基因檢測技術(shù)發(fā)展最為迅猛，主要以PCR、測序、基因芯片技術(shù)為核心[4]。同時，分子診斷進一步朝著轉(zhuǎn)錄和翻譯層面的檢測進展。
目前，分子診斷主要應(yīng)用于感染性疾病、遺傳性疾病、腫瘤[5]的診斷和個體化用藥（治療）[6]、衛(wèi)生防疫、疾病風(fēng)險預(yù)測[7]、療效監(jiān)控、軍事（生化武器對抗）等方面。分子診斷存在的問題，主要在準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和復(fù)雜性方面[8]。此外，中美兩國傳統(tǒng)的監(jiān)管體系和法律法規(guī)相對高精尖的分子診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有一些遲滯，醫(yī)生的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)思維模式未有太大改變。但由于分子診斷的潛力和技術(shù)有強大優(yōu)勢，經(jīng)過不斷地發(fā)展、更新，作用越來越大，極大地推動現(xiàn)代臨床診斷醫(yī)學(xué)的發(fā)展。中美兩國監(jiān)管體系做出一定讓步的同時，也試圖盡快找到一個監(jiān)管的平衡點。
中美兩國學(xué)者分別對分子診斷產(chǎn)業(yè)進行了相應(yīng)的描述，并提供了一些發(fā)展思路。目前，對美國分子診斷行業(yè)的研究相對較多，對國內(nèi)的研究相對較少，但是都是在起步階段。
美國分子診斷研究概況
美國分子診斷技術(shù)全世界領(lǐng)先，市場占第一位，診斷項目開展最早。美國研究病理學(xué)會和分子病理學(xué)協(xié)會創(chuàng)刊出版了《分子診斷雜志》雜志，標(biāo)志著基因診斷技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為一個成熟的學(xué)科—分子診斷學(xué)?！斗肿釉\斷雜志》曾在2001年發(fā)表一篇題為《FDA來了》的文章中指出,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將要干預(yù)基因技術(shù)用于疾病的診斷。FDA將著重檢查評估家系遺傳分子診斷方法和實驗室資質(zhì)等；實驗方法的原理、步驟、應(yīng)用范圍、報告方式，以及與臨床診斷一致性等因素進行論證，并在全美建立一個完善的遺傳學(xué)檢驗的質(zhì)量控制體系，規(guī)定報告模式和反饋給被檢者的信息范圍。實施這一計劃的目的即為了安全、有效、合法地進行分子診斷。
美國國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)旗下的Gene tests網(wǎng)站顯示，截止2013年05月，已發(fā)現(xiàn)3007種基因疾病，其中2776種已經(jīng)進入臨床檢測，231種仍在研究階段。2011年，Young發(fā)文《分子診斷：修改的編碼造成潛在連鎖影響》一文，關(guān)注對分子診斷公司管理方面的挑戰(zhàn)，并提出了解決方案。2012年，Kevin發(fā)表《一個科研組織對遺傳病控制的努力》一文，分析了在一個從事分子診斷的科研機構(gòu)能對社會產(chǎn)生多大的貢獻。他認為僅在2010年，該機構(gòu)就可以減少2000-2500萬美元的財政損失[10]。《工程師》雜志報道了多篇風(fēng)險投資幫助企業(yè)進入（美國）分子診斷市場的案例。
《2012：診斷趨勢》認為分子診斷是接下來發(fā)展的熱點。Doug發(fā)表《在蘋果和微軟操作系統(tǒng)下醫(yī)院對快速分子檢測的真正需求》一文，探討了隨著FDA越來越多的黑框警告發(fā)布，分子診斷行業(yè)快速發(fā)展，分子診斷企業(yè)如何跨越系統(tǒng)平臺的軟、硬件不兼容問題[11]。商業(yè)生物技術(shù)雜志編輯發(fā)文《個體化醫(yī)學(xué)是否會成為廣泛價格控制的驅(qū)動力》，Colins認為：盡管個體化醫(yī)療對病人和股票持有者都是巨大的利好，但是價格問題給醫(yī)療價格體系帶來了巨大挑戰(zhàn)。
《中國分子診斷試劑行業(yè)研究分析報告（2012）》對美國分子診斷產(chǎn)業(yè)集群進行了分析。首先，美國有強大的基礎(chǔ)研究、風(fēng)險資金的強力支持、地方機構(gòu)的大力推動以及信息技術(shù)的廣泛使用，美國擁有世界領(lǐng)先的五大生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)區(qū)。其次，地方政府思路超前。再次，有信息技術(shù)和生物技術(shù)融合的優(yōu)勢。最后，美國的資金優(yōu)勢、企業(yè)家文化和人文文化。國際個體化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟是個體化醫(yī)學(xué)的國際組織，其刊物具有廣泛影響力。
《國際個體化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2013春季刊 》對美國分子診斷領(lǐng)域進行了詳盡分析，在美國，以病人為導(dǎo)向的個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展強勁，形成了一個覆蓋面廣、前景廣闊的行業(yè)。很多科學(xué)家、政府人員、NGO成員和企業(yè)家激情澎湃的投入到其中來。但在個體化醫(yī)學(xué)方面，相關(guān)法律法規(guī)均滯后。因此，個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展需要改革。個體化醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（PMC）作為美國個體化醫(yī)學(xué)的先導(dǎo)，通過搜集足夠的案例來鞏固賠償法案，大力促進個體化醫(yī)學(xué)教育的發(fā)展，促使各級政府決策者去改變現(xiàn)狀和接受個體化醫(yī)學(xué)。
美國學(xué)者霍根聯(lián)合某律師事務(wù)所，分析了個體化醫(yī)學(xué)的相關(guān)法律法規(guī)（主要涉及FDA和CMS兩機構(gòu)），寫了《個性化醫(yī)學(xué)監(jiān)管:（體外）診斷市場發(fā)展的路徑》一文。文章探討了個體化醫(yī)學(xué)在醫(yī)療過程中所起的作用，和如何通過運用個體化醫(yī)學(xué)的知識對病人進行診斷和治療，以及對特殊病例的處理辦法。不過，現(xiàn)在美國的政策環(huán)境給醫(yī)生造就了寬松舒適的工作環(huán)境，因此，盡管他們知道個體化醫(yī)學(xué)的種種好處，但幾乎沒有人有動力去變革。在這種狀況下，F(xiàn)DA當(dāng)仁不讓的成了變革者，他們現(xiàn)已計劃了標(biāo)準(zhǔn)個體化醫(yī)學(xué)實驗室的測試和開發(fā)工作。
《2013：診斷之年》一書認為2013年是分子診斷之年，而且對十幾家分子診斷企業(yè)的發(fā)展策略進行了描述，同時分析了貿(mào)易保護政策如何給企業(yè)分子診斷產(chǎn)品找到落腳點。Ratner等人通過對多家美國分子診斷公司的研究，發(fā)表《如何建立一個分子（細胞毒性）診斷公司》一文。Eric發(fā)表文章《打破常規(guī)：為環(huán)境治理個體化用藥》，進一步探討了分子診斷在環(huán)境治理方面存在的運用可能[12]。2012和2014年，Marketline網(wǎng)站對美國最大的分子Myriad Genetics公司進行了SWOT分析。
根據(jù) Kalorama Information 的權(quán)威市場報告《中國臨床診斷-市場分析及廠商目錄（2008）》分析，2003-2008年，美國增長率均低于10%，而中國的年復(fù)合增長率達到16%。根據(jù) Frost & Sullivan 的市場調(diào)研報告，在2008-2012年，中國臨床體外診斷市場規(guī)模增速超越18%。而以單核苷酸多態(tài)性(SNP)為基礎(chǔ)的分子診斷行業(yè)則更是以不可思議的30%的速度發(fā)展。中國人均體外診斷費用（體外診斷市場規(guī)模/人口數(shù)）約2美元，與美國平均值的30美元相比，差距巨大，處在成長期。
我國分子診斷研究概況
我國分子診斷技術(shù)起步較晚，由于東西方人種在基因上的差異，同時由于定價機制和醫(yī)療結(jié)構(gòu)的不同，國外企業(yè)不易進入中國市場，而且其價格比國產(chǎn)產(chǎn)品高出很多。從整體上看，國內(nèi)整個市場增長的驅(qū)動力來自于國家政策所帶來的潛在需求釋放的政策紅利。盡管針對中國人群的個體化用藥研究已經(jīng)取得了很大的進展，科學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者提供了大量的臨床數(shù)據(jù)證明了多種藥物的代謝與多種基因的多態(tài)性有關(guān)。但是，我國檢驗醫(yī)學(xué)發(fā)展長期落后于美國，開展項目較少，不到美國的10%，規(guī)?；潭鹊?、也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,質(zhì)量控制十分不成熟,監(jiān)管體系有一定的局限性，這極大地阻礙了我國臨床診斷試劑的產(chǎn)業(yè)化進程。
2003年，張正、趙春江、朱慶義等分別從醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、生物技術(shù)方面對分子診斷技術(shù)進行了比對，但都局限于方法學(xué)方面。2004年，楊忠采用情報學(xué)和軟科學(xué)的方法，系統(tǒng)調(diào)研了國內(nèi)外體外診斷試劑及市場準(zhǔn)入管理的現(xiàn)狀，分析歸納了體外診斷試劑的特點及其質(zhì)量影響因素，依據(jù)“系統(tǒng)、科學(xué)、必要、可行”的評估指標(biāo)體系設(shè)計原則，通過專家咨詢，建立了以“安全性、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、診斷價值”為一級指標(biāo)，含有10個二級指標(biāo)的體外診斷試劑技術(shù)評估指標(biāo)體系。在專家咨詢基礎(chǔ)上，經(jīng)過對權(quán)重計算方法的對比，采用秩和比法確定了各指標(biāo)的權(quán)重，并運用模糊綜合評估法進行了試評估驗證[13]。
2005年，呂建新發(fā)表《分子診斷學(xué)在檢驗醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用前景》一文指出，我國各實驗室建立了很多的分子診斷方法，有的已應(yīng)用于臨床，但方法不夠成熟和穩(wěn)定，缺乏方法學(xué)的比較，導(dǎo)至檢驗結(jié)果難以為臨床提供確切的信息。近年來有關(guān)部門已開始對感染性疾病的病原微生物核酸的檢測進行了管理，但尚未涉及致病基因檢測領(lǐng)域。因此，盡快制訂分子診斷的標(biāo)準(zhǔn)化和監(jiān)管體系，已迫在眉睫。
WHO公布，我國發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者占10%-20%。朱濱對分子診斷各方法進行比較研究，并發(fā)表多篇對基因檢測方法研究和分子診斷企業(yè)進行管理的文章，將個體化用藥概念引入國內(nèi)，同時開發(fā)了基因芯片檢測試劑盒。2009年，中國食品藥品監(jiān)督局（CFDA）將第一個基因診斷試劑盒產(chǎn)品注冊證（CYP2C19）辦法給他。2012年，眾多外企進入中國第三方醫(yī)學(xué)診斷市場。
府偉靈聚焦個體化用藥，再次重申：我國因藥物不良反應(yīng)的住院人數(shù)高達250萬/年，死亡人數(shù)達20萬/年。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果表明，藥物代謝相關(guān)的酶、藥物結(jié)合相關(guān)的受體、藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的膜通道、信號傳導(dǎo)相關(guān)蛋白的編碼基因的遺傳變異與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。并以CYP2C19和EGFR為例，闡述現(xiàn)有的個體化醫(yī)療相關(guān)分子診斷項目現(xiàn)狀，并展望個體化醫(yī)療分子診斷在檢驗醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。
2010年，徐偉文綜合法律法規(guī)和實驗技術(shù)，對體外診斷試劑研制常用技術(shù)指標(biāo)設(shè)立及其意義進行整理闡述。2011年，北京協(xié)和醫(yī)院的胡麗濤、王薇和衛(wèi)生部的王治國分析臨床分子診斷面臨的挑戰(zhàn)，認為所有的基因檢測和大部分分子檢測應(yīng)該符合CllA關(guān)于高度復(fù)雜性診斷檢測的規(guī)定。分子診斷質(zhì)控方法需要更長時間的發(fā)展進步，通過IVD廠家和臨床實驗室的共同努力改進分子診斷的質(zhì)量控制方法。
2013年，武漢大學(xué)李艷教授出版《體外診斷技術(shù)》一書，并且發(fā)表《檢驗科應(yīng)該抓住臨床分子診斷技術(shù)及個體化醫(yī)療的發(fā)展機遇》一文，對分子診斷各項技術(shù)的發(fā)展進行了綜合對比，并從醫(yī)院檢驗科的角度給出了檢驗科的應(yīng)對策略、設(shè)備配置建議、檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化建議[14]。衛(wèi)生部李青認為，在國內(nèi)，真正制約國內(nèi)企業(yè)發(fā)展的問題并非在基礎(chǔ)實驗方面，而在于企業(yè)營銷能力較弱。
《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄（2013年版）》中臨床分子生物學(xué)及細胞遺傳學(xué)檢驗變化較大，用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗被分為一類充分說明了人們對個體化用藥需求和認識的增強。2014年，兩部委聯(lián)合叫停二代基因測序臨床應(yīng)用。衛(wèi)計委叫停基因測序的是與非復(fù)旦大學(xué)吳之源對分子診斷常用技術(shù)50年的沿革與進步進行了分析，并預(yù)測了未來五年高學(xué)歷人員的進入和高科技含量技術(shù)的引入必將我國分子診斷事業(yè)推向一個新的高度。
綜上，盡管中美專家在分子診斷領(lǐng)域分別都進行了探究，但是，美國研究者的研究更傾向于技術(shù)與企業(yè)發(fā)展的結(jié)合。而國內(nèi)研究者，更傾向于相關(guān)技術(shù)層次的分析。目前尚未有人專門做過有關(guān)中美分子診斷行業(yè)差距的系統(tǒng)性研究，也缺乏一手信息的整合。因此，中美分子診斷行業(yè)基礎(chǔ)研究相差多少？中美政策支持方面需要有哪些不同？中美分子診斷行業(yè)存在科技差距存在的原因在哪？這些問題均沒有得到回答，因此無足夠有效信息提出追趕的措施和可能的路徑,政府也不易制定對分子診斷行業(yè)進行良性引導(dǎo)的路徑。
