從Google風(fēng)投人士參加行業(yè)會議的感受看行業(yè)變化
過去三十年，JP Morgan（摩根大通公司，美國現(xiàn)代金融業(yè)“教父”）的醫(yī)療行業(yè)峰會都是傳統(tǒng)藥企唱絕對主角，生物科技類公司就是過來看有什么能得幫上忙。
而2014年1月16日的這次會議游戲規(guī)則有些不同。臺上活躍，臺下達(dá)成合作意向的都是些醫(yī)療保險公司，軟件開發(fā)商，數(shù)據(jù)分析商，以及各種IT類企業(yè)。
“我來過5次了，以前全部是傳統(tǒng)藥企，談的都是怎么治療某種病。但隨著新醫(yī)改法案（Affordable Care Act）的頒布，出現(xiàn)了一些幾年前完全沒有的商業(yè)模式。現(xiàn)在大家談的都是數(shù)據(jù)分析，數(shù)字醫(yī)療，怎樣更好地服務(wù)患者。我們投的一家IT類公司之前問我，‘你覺得我應(yīng)該去JP Morgan的會么’，5年前我會跟他說沒必要，但現(xiàn)在我跟他說，‘你真的應(yīng)該去’。”
醫(yī)改的方向之一是把醫(yī)院報銷額度與病人的治療效果聯(lián)系地更加緊密，而不是患者數(shù)量。這促使醫(yī)院等相關(guān)方購買軟件和大數(shù)據(jù)產(chǎn)品來進(jìn)行跟蹤。“這些產(chǎn)品一直都在那，只是之前缺少激勵機(jī)制?，F(xiàn)在要么做，要么沒得做。”
JP Morgan會議來了一些新面孔，所有業(yè)內(nèi)最好的醫(yī)療保險服務(wù)提供商。改變不會一夜之間發(fā)生，但誰都明白重大變化在醞釀，所以也許只是想離這些變化近一些。
Google Ventures投的相關(guān)公司包括基因分析公司Foundation Medicine（曾為喬布斯提供服務(wù)并被其大為贊賞），大數(shù)據(jù)公司DNA Nexus，以及消費(fèi)類基因序列公司23 and Me（其創(chuàng)始人同時為Google創(chuàng)始人之一布林之妻）。
細(xì)數(shù)新一代測序界的風(fēng)云變幻
NO.1：時代周刊封面人物再度組建“人類長壽公司”
2000年曾與當(dāng)時與人類基因組計劃代表同時入選時代雜志封面人物鼻祖級人物Craig Venter2014年3月再度出山創(chuàng)辦Human Longevity Inc。
Venter這一次挑戰(zhàn)的是包括MIT與Harvard共同支持的Broad 研究院在內(nèi)的世界一流基因研究中心。公司第一輪籌得7000萬美元（預(yù)期撐過18個月沒問題的資金量），投資方包括全球最大基因測試設(shè)備提供商Illumina。這個邏輯不難理解，Illumina需要大量的研究來推動（基因測試）市場需求。
“借助Illumina最先進(jìn)的技術(shù)（Venter買入20臺HiSeq X Ten），我們的目標(biāo)是成為全球最大的人類基因測序中心”。這里的最先進(jìn)技術(shù)，指的是今年年初Illumina公布的最強(qiáng)大測序儀HiSeq X Ten。一套10臺，總價為1000萬美金，適合群體規(guī)模的測序項目，被解讀為首次讓1000美元基因組測序成為現(xiàn)實。
NO.2：Illumina 公司訂單情況和市場反饋熱度超出預(yù)期
根據(jù)Seeking alpha上Illumina 今年1月28日業(yè)績交流會錄音，有分析師問到在當(dāng)前沒有可抗衡的競爭對手的情況下，推出新產(chǎn)品出于怎樣考量。Illumina 公司的CEO的表示：現(xiàn)在不僅是技術(shù)儲備到位，而且市場需求到位，所謂的需求是指公司一直判斷whole human基因測序是未來的方向，現(xiàn)在大規(guī)模的需求已經(jīng)爆發(fā)，之前是受價格過高阻礙。
Illumina 公司CEO還透露目前公司產(chǎn)品訂單情況和市場反饋熱度超出預(yù)期。CEO還指出多年以來制約基因測序技術(shù)全面發(fā)展的問題是臨床樣本的利用率太低（10-15%），2500的技術(shù)條件下受制于價格因素很難實現(xiàn)大規(guī)模測序?，F(xiàn)在這個平臺也許能夠讓大家把10-15年前沒有做或者想做的項目完成。
NO.3 “人類長壽公司”高手云集
Venter召集的肯定是各個領(lǐng)域的專家，基因組學(xué)，干細(xì)胞學(xué)，癌癥，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，微生物學(xué)，以及各項新興技術(shù)領(lǐng)域的大牌專家。因為在Venter給自己制定的宏偉計劃中，這些領(lǐng)域都與公司未來的使命有關(guān)。除了基因測序，他們還將記錄參與測試者的微生物組（microbiome）和代謝（metabolome）數(shù)據(jù)，目標(biāo)是把每個人的基因變體、自帶細(xì)菌組成、血液中的分子和他們的就診歷史聯(lián)系在一起。
Venter認(rèn)為通過數(shù)據(jù)分析不僅能夠發(fā)現(xiàn)一些慢性病的早期征兆，及時為每個人提供干預(yù)性治療，還能夠降低用藥成本。雖然Human Longevity公司現(xiàn)在拿出來吸引眼球的技術(shù)看上去有些夸夸其談，但這些海量且多樣化的數(shù)據(jù)，本身就很有意義，至少我們可以預(yù)期在臨床方面能搞出一些亮點(diǎn)。Venter說，“這將是科學(xué)和醫(yī)藥界最大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)之一。”好吧，這種說法你也很難去辯駁，而且Venter一貫如此。
他還有一個特點(diǎn)就是和商業(yè)機(jī)構(gòu)走的很近，“我們是一家商業(yè)機(jī)構(gòu)，而且我們的事業(yè)得花不少錢，所以產(chǎn)生的數(shù)據(jù)一定要有商業(yè)價值。”Venter心目中的商業(yè)模式是以原始數(shù)據(jù)對外收費(fèi)，但這也引起外界擔(dān)心，他們?nèi)绾潍@得匿名參與者和病患的書面同意。
目前，公司和Moores癌癥中心合作，所有中心的病人如果不明確表示退出，則表示同意讓Human Longevity為自己測序基因組，以及各種腫瘤數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)將被保存并用來尋找新的治療靶向，路徑和生物標(biāo)記物。
現(xiàn)在有兩組Illumina最新最強(qiáng)大的HiSeq X Ten測序儀，公司已經(jīng)成為注定成為基因研究的中心，而Venter決定為每一位接受測序者建立病例檔案的做法，即使不考慮與微生物和代謝數(shù)據(jù)的結(jié)合，也應(yīng)該會有他提到的商業(yè)價值，就是不知道（我們只能希望）臨床價值來得沒那么晚。
把有關(guān)“下一代測序”的負(fù)面報道看做是暫時受挫的相關(guān)報道
任何顛覆，到“失控”之間，總難免遇到若干“文件風(fēng)險”
就在去年圣誕節(jié)購物季前夕，F(xiàn)DA發(fā)函禁止23andMe向消費(fèi)者推銷99美元的基因測試產(chǎn)品。目前已經(jīng)有50萬消費(fèi)者選擇了這款產(chǎn)品，只需一根棉簽，你就可以更加詳細(xì)地了解你的祖輩，以及248項基因特性（比如某種特別的健康風(fēng)險，某種藥物反應(yīng)）和健康方面的信息。
然而來自Wired（連線）雜志2014年1月點(diǎn)評：23andMe基因測試被叫停，輸?shù)氖桥cFDA這場戰(zhàn)役，而不會是整個基因測試戰(zhàn)爭。
在FDA的指控中，將23andMe歸為診療設(shè)備一檔（意味著最為嚴(yán)格的監(jiān)管），認(rèn)為既然要被用作診斷，就必須在提供全面的研究數(shù)據(jù)作為支持的前提下獲得FDA批準(zhǔn)后，才可向消費(fèi)者推薦使用。函中指出最令人擔(dān)心的是消費(fèi)者對這些基因信息的各種不正確反應(yīng)，要么不夠，要么過度。一些消費(fèi)者甚至?xí)?qiáng)迫醫(yī)生為自己做沒有必要的手術(shù)或者開藥。FDA認(rèn)定對基因信息濫用產(chǎn)生的成本，會大于可能給消費(fèi)者帶來的好處。
而一些報道則顯示，當(dāng)病人拿著基因數(shù)據(jù)去向自己的醫(yī)生咨詢時，醫(yī)生要么不懂得，要么不愿意，要么干脆抵制，因為醫(yī)生正是現(xiàn)有利益集團(tuán)的一部分，面對醫(yī)患關(guān)系將要發(fā)生的顛覆性改變，他們必須掙扎。各種現(xiàn)有利益集團(tuán)一起跑到監(jiān)管者那里去告狀（以前也沒少發(fā)生，Uber，Lyft，Sidecar，Airbnb），只是這次是23andMe。
公司已經(jīng)向FDA服軟，保證不再提供除遺傳性數(shù)據(jù)以外的信息?；蛟S未來公司會和FDA達(dá)成某種和解，若難以澆滅FDA怒火，這家新興的公司和這項技術(shù)可能帶來的價值都將告終。市場上不止是23andMe，而是已經(jīng)涌現(xiàn)出一批監(jiān)控、測試、感知的設(shè)備，讓消費(fèi)者立等可知自己的健康、睡眠、攝取食物等生活方式是否正確等等。也許，未來監(jiān)管者將受到來自消費(fèi)者（巨大需求）和業(yè)內(nèi)人士（新機(jī)遇帶來重新洗牌）的壓力。
海量的基因數(shù)據(jù)的價值不僅在于改善健康，降低成本，還可以使醫(yī)療研究走上正軌，這有可能是繼二十世紀(jì)早期抗生素發(fā)現(xiàn)之后醫(yī)療健康領(lǐng)域最大的變革。未來不到100美元測試的可能就不只是幾百萬基因數(shù)據(jù)，而是全部。不管23andMe最終的命運(yùn)怎樣，輸?shù)膶⑹钦J(rèn)為自己能夠憑借阻擋趨勢從而贏得未來的那一方。
隨著下一代基因組測序（next-generationDNA sequencing 簡寫NGS）的代表Illumina將價格門檻大幅降低，測序速度大幅提高，現(xiàn)在科學(xué)家們研究基因就真的站在開放假說的基礎(chǔ)上，而不是像過去那樣，只能聚焦于基因組的“熱門”地方以求發(fā)現(xiàn)某些關(guān)鍵性突變。通俗的比喻就是，你在黑暗中找把鑰匙，用泛光燈總比拿手電筒成功的概率大。
我們認(rèn)為NGS最先的受益者是藥企，特別是癌癥藥物的藥企。以前我們都用病變的部位來定義癌癥，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等等，現(xiàn)在越來越多的研究表明，應(yīng)該從導(dǎo)致病變的基因路徑和突變?nèi)胧?，病變的身體部位只是“副產(chǎn)品”。很多一線的治療藥物不僅無效，甚至?xí)a(chǎn)生副作用。有了NGS的發(fā)展，今后藥企的研發(fā)項目效率會大大提高，病人支付的藥費(fèi)也會降低。
瓶頸呢？兩個。生物信息學(xué)和監(jiān)管。首先讓大家對行業(yè)發(fā)展速度有個概念，截止2013年底，總共完成測序50K基因組，而通過Illumina最新的HiSeq X Ten設(shè)備，僅一組（10臺）一年就能完成18K基因組。主要參與各方會有大型實驗室Broad 研究院（哈佛與MIT共同主持），藥企（已經(jīng)表示的有Regeneron, Amgen），新的商業(yè)化實驗室（Craig Venter剛剛成立的Human Longevity）。
新技術(shù)帶來的海量基因數(shù)據(jù)，首先面對的就是缺少統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如何定義格式，質(zhì)量，這些都將為之后的大規(guī)模商業(yè)化應(yīng)用構(gòu)成障礙。所以我們看到NGS價值鏈已經(jīng)迅速倒向?qū)ι镄畔W(xué)進(jìn)行規(guī)?；庾x的軟件工具。好消息是Illumina，Google，Merck&Co，以及紐約基因中心，已經(jīng)成立全球聯(lián)盟（Global Alliancefor Genomics and Health），有助于形成基因?qū)W領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在眼下缺乏標(biāo)準(zhǔn)的情況下，為了獲得基因數(shù)據(jù)，加速研發(fā)新型治療方法（主要在腫瘤領(lǐng)域），藥企也是各想各的招。有的與實驗室和臨床診斷公司聯(lián)手（Foundation Medicine ,FMI），有的通過并購等手段將外部資源引入，建立公司內(nèi)部的實驗室（比如Amgen 與deCODEGenetics）。
NGS臨床應(yīng)用的第二大瓶頸是監(jiān)管的不確定性（滯后性）。Illumina的MiSeqDx拿到FDA臨床使用的批文后，使用此設(shè)備進(jìn)行臨床診斷測試的機(jī)構(gòu)還是需要選擇究竟是取得FDA的批文，還是走“捷徑”——算作實驗室開發(fā)試驗（lab-developed-test，LDT），放棄CLIA的批準(zhǔn)（CLIA-waived），也不受FDA監(jiān)管。
后者已成為生殖健康和腫瘤基因測序領(lǐng)域可取的解決方案。但問題也出現(xiàn)了，雖不明顯但有加深的趨勢，即LDT對伴隨診斷（companiondiagnostics CDx）帶來的競爭壓力。伴隨性診斷是與藥企合作，提高藥物研發(fā)的效率。目前CDx的市場主要針對個別基因突變，隨著NGS的發(fā)展，跨越不同基因路徑的突變會成為接下來CDx的更大潛在市場。
CDx雖然得到官方認(rèn)可，但FDA并沒有給出明確的監(jiān)管條線，所以與監(jiān)管明顯更松的LDT競爭優(yōu)勢不明顯，一方面伴隨診斷的重要力量診斷公司投入的熱情會降低，另一方面保險公司面對不確定性也不愿支持，這樣診斷公司的投入很有可能無法收回。
另外，前面提到過，未來新藥將基于基因路徑，而現(xiàn)有FDA批文仍主要基于突變部位，所以未來的研究找到對應(yīng)的藥物可能沒有FDA認(rèn)可，這已經(jīng)在FMI（Foundation Medicine）上有所體現(xiàn)，病人治病要緊，醫(yī)生可能會被迫開出無FDA標(biāo)記的藥物，而病人也將越來越多的面臨這種尷尬的選擇。
