DISEASE
近年來(lái)，涉及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的各類(lèi)研究層見(jiàn)疊出，證據(jù)亦越來(lái)越多。各類(lèi)指南推薦的TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過(guò)程中的某個(gè)階段必然會(huì)接受EGFR-TKI治療。當(dāng)然，個(gè)指南也明確指出，接受EGFR-TKI治療的患者在治療前需做EGFR基因檢測(cè)，EGFR陽(yáng)性患者才能從中受益，并且不同的突變類(lèi)型對(duì)EGFR-TKI的敏感度也有所差異。
作為患者，在確定EGFR陽(yáng)性的情況下應(yīng)當(dāng)如何選擇EGFR抑制劑藥物呢？他們之間有何區(qū)別？醫(yī)生為何推薦我用其中的一種？筆者是藥物研發(fā)人員，在這里對(duì)常見(jiàn)的特羅凱（厄洛替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、凱美納（?？颂婺幔┳鰝€(gè)簡(jiǎn)單的比較和分析。
一、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)
三藥均有相同的喹唑啉母環(huán)，埃克替尼與厄洛替尼的差別僅在側(cè)鏈的開(kāi)環(huán)與閉環(huán)，上市最早的是易瑞沙，其次是特羅凱和凱美納。如下圖所示：
二、藥代動(dòng)力學(xué)
血藥濃度與藥效的關(guān)系呈線性相關(guān)，隨著血藥濃度增加，藥效也逐漸增強(qiáng)。達(dá)到同樣血藥濃度厄洛替尼劑量為150mg，埃克替尼為375mg，吉非替尼為1000mg 。
厄洛替尼半衰期是?？颂婺岬?倍，每天僅需服藥一次，埃克替尼每天需服用三次。推薦劑量下，厄洛替尼治療濃度是吉非替尼的4倍，并優(yōu)于?？颂婺?，谷底濃度也最高。埃克替尼峰谷濃度波動(dòng)大，血藥濃度不穩(wěn)定。
厄洛替尼較吉非替尼生物利用度高(F值)。時(shí)量曲線下面積(AUC)是表示藥物吸收入血液循環(huán)量的最好指標(biāo)。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。
厄洛替尼在每日口服150mg時(shí)有最高血漿濃度，而150mg厄洛替尼與700mg吉非替尼有相同藥物動(dòng)力學(xué)。
IC50值可以用來(lái)衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低。厄洛替尼IC50值最低，誘導(dǎo)能力最強(qiáng)，療效作用更好。如下圖所示：
三、臨床療效
從臨床研究的的數(shù)量上來(lái)看，上市較早的厄洛替尼和吉非替尼一線，二線，維持等研究多，而上市較晚的?？颂婺醿H有二線ICOGEN研究。如下圖所示：
厄洛替尼臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)量是吉非替尼2倍，結(jié)論相對(duì)更全面可靠。在一線治療晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢(shì)。?？颂婺崮壳霸诖朔矫娌o(wú)相關(guān)一線研究。
在臺(tái)灣晚期非小細(xì)胞肺癌易瑞沙和特羅凱的比較的多中心逆溯型研究中， 1122個(gè)患者入組，其中厄洛替尼組407人，吉非替尼組715人。該研究表明，厄洛替尼組生存優(yōu)于吉非替尼組。厄洛替尼組和吉非替尼組的疾病控制率分別是65.8% 和58.9%（P=0.025）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位總生存期分別是10.7月和9.6月（P=0.013）。
在埃克替尼vs吉非替尼III期臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn)（ICOGEN試驗(yàn)）中，埃克替尼與吉非替尼療效相似，埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反應(yīng)上均優(yōu)于吉非替尼。如下圖所示：
四、不良反應(yīng)及價(jià)格
三藥的不良反應(yīng)類(lèi)似，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出血、呼吸困難、間質(zhì)性肺炎等，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從高到低依次為特羅凱、易瑞沙、凱美納。
從每月服用費(fèi)用比較，從高到低依次為特羅凱（每月費(fèi)用約2萬(wàn)）、易瑞沙（每月費(fèi)用約1.6萬(wàn)）、凱美納（每月費(fèi)用約1.2萬(wàn)）。
五、總結(jié)及思考
平均9個(gè)月左右，EGFR-TKI治療即會(huì)出現(xiàn)耐藥跡象，患者耐藥后疾病往往迅速進(jìn)展。因此，EGFR-TKI耐藥是一個(gè)非常棘手的，也迫切需要解決的臨床問(wèn)題。
隨著研究的深入，EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制逐漸清晰，越來(lái)越多的針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制或作用于其他相關(guān)信號(hào)通路的靶向藥物逐漸進(jìn)入臨床。
被稱(chēng)為EGFR-TKI第一耐藥機(jī)制的T790M突變耐藥研究甚多，2014年的ASCO會(huì)議也發(fā)表了針對(duì)T790M突變耐藥藥物AZD9291、CO-1686的研究成果，這些藥物預(yù)計(jì)在2016年可以上市。
另一種耐藥機(jī)制就是C-Met，目前關(guān)于C-Met抑制劑的I期臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，療效明確，在未來(lái)的II期臨床中，將特異選擇C-Met擴(kuò)增或者高度表達(dá)的患者，預(yù)期C-Met抑制劑的有效率會(huì)達(dá)到40%以上。
此外，KRAS突變耐藥也引起關(guān)注。KRAS是EGFR通路下游的效應(yīng)因子，突變型KRAS基因編碼異常的蛋白會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，且不受上游EGFR信號(hào)影響。目前關(guān)于KRAS抑制劑藥物安卓?。ˋntroquinonol）的II期臨床研究也正在進(jìn)行中，安卓健作為全球針對(duì)RAS基因唯一在研靶向藥物，該試驗(yàn)吸引了全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，預(yù)計(jì)2015年年底可發(fā)表研究成果。
