隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生了巨大變化，已經(jīng)由傳統(tǒng)的粗放式醫(yī)療模式向個體化醫(yī)療模式發(fā)展。病理學(xué)作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要學(xué)科，毫無疑問也將參與到個體化醫(yī)療時代。在傳統(tǒng)的組織病理學(xué)基礎(chǔ)上，通過分子病理學(xué)方法，病理學(xué)將在個體化醫(yī)療時代承擔(dān)更加重要作用。
何為個體化醫(yī)療？
個體化醫(yī)療是指選擇合適的藥物及合適的劑量，在合適的時間治療合適的患者。這種治療模式完全依賴于當(dāng)代醫(yī)學(xué)在癌癥檢查上的新發(fā)展，它使我們能夠在DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上精確而完整地了解腫瘤的性質(zhì)，能夠在治療前識別出對某種藥物治療可能非常有效的人群。
個體化醫(yī)療時代病理學(xué)的作用和所需的改變
個體化醫(yī)療給癌癥病人的診斷和治療模式帶來革命性的轉(zhuǎn)變，也為病理學(xué)參與這場革命帶來巨大的機遇。當(dāng)今標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤學(xué)診斷模式是組織病理學(xué)和免疫組化（immunohis-tochemistry,IHC）與臨床治療緊密結(jié)合體，它提供了腫瘤性質(zhì)、腫瘤的組織起源、腫瘤的類型、分期和分級等相關(guān)信息，這些信息為外科手術(shù)的制定和病人預(yù)后的預(yù)測提供了必要資料。僅僅在少數(shù)情況下病理診斷提供了與治療直接相關(guān)的信息，如HER-2的狀況。但是在大多數(shù)情況下，病理診斷未能提供與治療直接相關(guān)的信息。因此，個體化醫(yī)療時代的病理學(xué)工作者需要從腫瘤的診斷和分型的角度，為個體化醫(yī)療提供更多的信息。
病理學(xué)家要想成為整個醫(yī)療體系里的專家，其病理診斷報告就必須為病人和醫(yī)師提供下列信息（圖1）：（1）病人所患疾病是惰性疾病還是能夠威脅其生命的疾??；（2）如果所患疾病是惡性，其侵襲性如何？在缺乏治療的情況下病人的預(yù)期生存率是多少？（3）是否有特殊的基因失調(diào)而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生？涉及多少信號通路，這些信號通路的改變與疾病的發(fā)生是直接機制還是可代償機制或者是平行機制？根據(jù)這些綜合信息，哪些靶向治療對病人有效？（4）如果病人對初始治療有耐藥性，是否需要對治療方案進行調(diào)整？
Giordano等提出了“個體化預(yù)測病理學(xué)（personalized predictive pathology）”的概念，認(rèn)為分子表達譜將會成為常規(guī)病理的一部分，并認(rèn)為通過分子表達譜預(yù)測藥物治療效果將是外科病理學(xué)的合理和自然延伸。個體化醫(yī)療時代另一值得關(guān)注的概念是“伴隨診斷”（Companion Diagnostic），它是指將分子診斷和靶向治療藥物進行聯(lián)合開發(fā)，為病人提供藥物反應(yīng)和治療效果的預(yù)測信息。
病理學(xué)在個體化醫(yī)療時代若不能提供以上治療信息，就可能由其他領(lǐng)域和非病理的生物學(xué)技術(shù)提供缺乏形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)的答案，但后者所提供的最終信息從根本上而言將會缺少價值。病理學(xué)家是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中唯一能夠以腫瘤形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)將基因組學(xué)、基因表達和蛋白質(zhì)組學(xué)資料進行全面合理解釋的專家。只有病理學(xué)家在面對“ 腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞、原位癌與浸潤癌、同一腫瘤表現(xiàn)不同級別和生長方式時”，能夠?qū)δ[瘤標(biāo)記物“表達、缺失、差異性表達”進行評價。只有病理學(xué)家能夠?qū)?ldquo;伴隨診斷”和相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物提出綜合判斷。生物標(biāo)記物和傳統(tǒng)的組織形態(tài)學(xué)之間存在著緊密的相關(guān)性，病理學(xué)家對腫瘤的生物學(xué)行為具有敏銳的洞察力，因此可提出最為合理有效的治療方案。
個體化治療時代病理學(xué)新的診斷工具
毋庸置疑，面對個體化醫(yī)療時代，病理學(xué)家當(dāng)然需要新的工具。10年前，IHC成為病理學(xué)的工具，從此病理學(xué)家能夠在蛋白質(zhì)表達和組織學(xué)形態(tài)之間找到相關(guān)性。最近，熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization,FISH）成為病理學(xué)新的診斷工具，使得病理學(xué)家能夠在形態(tài)學(xué)背景上清晰地觀察到基因擴增。在病理技術(shù)中，F(xiàn)ISH是一項重要的技術(shù)進展，它使病理學(xué)家能夠獲得與組織學(xué)形態(tài)相融合的基因表達譜。例如，在既有浸潤性導(dǎo)管癌又有浸潤性小葉癌的病例中，病理學(xué)家可以使用云隕雜勻技術(shù)分別觀察到兩種腫瘤成分中HER-2基因擴增狀況。盡管FISH技術(shù)代表了病理學(xué)領(lǐng)域的重要進步，但對于眾多新的分子生物學(xué)技術(shù)而言， FISH僅是其中之一。腫瘤組織與正常組織之間DNA、RNA和蛋白質(zhì)表達水平之間存在差異，而隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，與之相關(guān)的知識也在不斷積累，對腫瘤性質(zhì)的評估不再以單一標(biāo)記物或單一技術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。
大量研究表明，IHC檢測表皮生長因子受體（EGFR）突變、擴增、蛋白質(zhì)表達在一定程度上可預(yù)測EGFR特異性治療反應(yīng)，例如埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）對非小細(xì)胞肺癌病人的治療一些非小細(xì)胞肺癌病人產(chǎn)生原發(fā)耐藥，其原因在于K-ras基因突變，抑制了EGFR基因表達。而另一些病人在用藥2-3后對此類藥物產(chǎn)生耐藥性，其原因在于t7900M點突變、MET基因擴增或IGF1R信號通路的激活。以上表明，如果病理學(xué)家希望在個體化治療中承擔(dān)重要作用，就需要新的診斷工具，除了蛋白質(zhì)表達和基因拷貝數(shù)量外，這些新的診斷工具可以幫助病理學(xué)家直觀地觀察到點突變、基因插入、染色體缺失、染色體易位、mRNA表達、甲基化等等。在病理學(xué)新的診斷工具中，microRNA原位檢測試劑盒就是其中代表之一。因此，基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、PCR等分子生物學(xué)新技術(shù)都會成為病理學(xué)的常規(guī)診斷工具。
在個體化醫(yī)療時代，外科病理診斷的臨床實踐也必須與時俱進，只有這樣才能更好地滿足臨床和病人的需求。傳統(tǒng)的組織形態(tài)學(xué)診斷不會消失，并且將會在以原位方法為主的下一代診斷工具中繼續(xù)承擔(dān)重要作用。病理學(xué)家的角色將會發(fā)生轉(zhuǎn)變，成為整合各種檢查結(jié)果的專家。未來的病理報告不僅包含診斷和預(yù)后信息，還包含哪種藥物對哪類人群治療有效的關(guān)鍵性預(yù)測信息。由于大量復(fù)雜的檢查結(jié)果直接影響治療，病人將會經(jīng)常咨詢病理專家以便更好地理解病理診斷、腫瘤情況和診斷結(jié)果對治療的意義等。因此病理科應(yīng)該每周安排病理專家門診，對陽性結(jié)果進行會診或答疑。同時病理醫(yī)師也應(yīng)對癌癥病人進行針對性培訓(xùn)，使他們更容易理解病理報告的內(nèi)容。
個體化治療對病理醫(yī)師培訓(xùn)計劃的影響
在個體化醫(yī)療時代，病理培訓(xùn)計劃也應(yīng)該做出相應(yīng)的改變，以確保病理醫(yī)師能夠清楚的認(rèn)識到個體化醫(yī)療的最新發(fā)展。由于病理診斷報告和藥物應(yīng)用之間的聯(lián)系更加緊密，病理學(xué)家必須具備臨床腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)等方面的知識，這一點尤為重要，因為這些領(lǐng)域的發(fā)展將會直接影響到病理診斷。Giordano等認(rèn)為目前大多數(shù)病理醫(yī)師培訓(xùn)計劃并不全面，特別是有關(guān)分子表達譜的知識。因此，病理醫(yī)師必須具備這些方面的知識和能力，才能夠參與到個體化醫(yī)療過程。病理醫(yī)師本人也應(yīng)該積極參與一些學(xué)術(shù)活動，以便了解當(dāng)今相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展動態(tài)。除此之外，病理醫(yī)師還可以通過閱讀相關(guān)雜志，如Science、Nature、新英格蘭醫(yī)學(xué)等，來了解個體化治療的最新研究成果。
通過分子預(yù)測病理的臨床實踐，病理學(xué)家將會有機會創(chuàng)造和采用創(chuàng)新性工具，這些新的診斷工具將以原位方法為基礎(chǔ)，展現(xiàn)腫瘤的特點，并以全面綜合的方式告知臨床醫(yī)師為患者提供個性化治療方案。個體化醫(yī)療時代，病理學(xué)處在十字路口，要想搭上個體化醫(yī)療的列車，病理學(xué)必須做到與時俱進。
原文作者：官兵，周曉軍
