基因檢測，讓改變發(fā)生
時間：2014-05-30 09:43:25 來源：轉化醫(yī)學網 點擊：
安諾優(yōu)達 梁峻彬
基因檢測技術的進步為醫(yī)療帶來了多方面的變革。如果用兩個關鍵詞來描述這一切，我會說，Digitalized and Personalized.
就在咱們主辦方邀請我來做演講的那天，我也恰好收到了公司同事給我做的腫瘤基因檢測報告。這份檢測使用了目前最新的高通量測序技術，把科學上認為和腫瘤的發(fā)生最為相關且具有臨床研究證據的基因集合做了深度測序，然后比對和臨床解讀。我同事用一種古靈精怪的語氣說，“你的報告出來了。我得跟你說一下，這個報告會給你這個CEO減分哦”。我心里一沉，莫非我的基因組里面有比一般人危險的成分？
我馬上閱讀了這份檢查報告，的確檢測到7個提高風險的點突變。但是作為技術人員，我并不擔心這些結果，這個世界不存在完美的基因，我自己也有能力對這些突變秉承科學的看法。不過我留意到里面一個比較特別的位點，那就是ALDH2基因中的。這個基因負責產生乙醛脫氫酶，可以把喝酒后體內產生的中間代謝產物乙醛轉化成乙酸。而我的報告顯示，我屬于突變性。本來雜合型還有那么一點分解酒精的能力，我的卻是純和的，這意味著我對酒精的分解能力不是一般人能比的，它是人群里面最弱的，墊底兒的那種——缺陷性純合！如果喝酒的話，體內的高濃度乙醛會積累產生毒副作用，使得我比一般人具有顯著增加的患上消化道癌癥的風險。所以我明白我同事這么說的原因了，這意味著我的酒桌應酬能力較差，一喝酒就臉紅頭暈倒頭睡覺。那么這個突變在哪個地區(qū)的人群中頻率最高？廣東。我就來自這里?？磥硪院蟮酵饷婧染频臅r候，我可以把我的基因報告帶上，也許能作為我的護身符，時刻準備著掏出來，“看，我是有證的”。當然，從自我安慰的角度來看，攜帶這個基因版本也有一個好處，那就是不會酗酒，身邊的愛人會比較放心。
說到腫瘤相關的基因，大家可能會想起2013年5月份，美國電影明星安吉麗娜·朱莉在《紐約時報》發(fā)表的一篇專欄文章，講述自己攜帶BRCA1基因突變，這個突變已經奪走了她家族里兩位長輩的性命。最終她選擇進行預防性手術，以降低乳腺癌的風險。這個報告讓大家一下子對基因檢測變得非常關注。回頭看看美國對乳腺癌BRCA1和BRCA2兩個基因的檢測，對降低女性乳腺癌發(fā)病率起到了非常大的貢獻。
根據美國國立癌癥研究所的資料，攜帶BRCA1/BRCA2遺傳突變的女性傾向在更為年輕的時候發(fā)病，其中約60%會在生命中的某個時間點患上乳腺癌。而普通人群中，這一比例只有12%。BRCA1/BRCA2突變類型患病婦女在遺傳性乳腺癌中占了20~25%，占乳腺癌發(fā)病總量的5~10%。也就是說，100個遺傳性乳腺癌病人中，就有5~10個是攜帶了BRCA1/BRCA2突變的。另外這同時還占了卵巢癌的15%。按照數據預測，美國2014年將有大概23萬乳腺癌的新發(fā)病人，識別其中的非遺傳性和遺傳性類型就非常有意義。越來越多的臨床研究投身于這方面的研究。腫瘤學期刊JOC最近一份研究認為，預防性卵巢切除術與BRCA1或BRCA2突變攜帶者的患癌、死亡風險顯著下降有關。 對于那些攜帶BRCA基因突變的患者，她們的發(fā)病年齡、預后、復發(fā)和治療方案都可能有所不同。同時，這些病人家族中的某些人如果是攜帶者的話，如何進行風險管理？哪些人該進行強化體檢，哪些人該進行預防性外科手術，哪些該進行藥物預防措施？這些問題將促使現有醫(yī)療系統(tǒng)在疾病治療和健康管理方面更加專業(yè)。在中國，安諾優(yōu)達已經在為中國健康促進基金會提供基因組技術支撐，在全國范圍支持開展遺傳性乳腺癌調查分析。
剛才講的兩個話題，主要是關于腫瘤基因遺傳風險評估的。其實基因檢測，特別是基因組測序技術，已經開始展示在腫瘤個性化治療上的強大力量。
我相信腫瘤基因組測序這個行業(yè)會進化得非?？?，因為整個社會體系在這方面都承受著巨大的壓力。這個人群都是受到生命的威脅的，生命是無價的。實際上，針對不同的腫瘤，醫(yī)生們也在或多或少地針對用藥或預后進行個別基因片段的檢測。過去我們的治療很多是在病人身上試藥，不行再換一種，但腫瘤病人的時間是最寶貴的，時刻面臨著死亡的威脅。因此，只進行單獨和個別的DNA片段分析是不夠的。隨著腫瘤基因組信息的爆發(fā)式增長，腫瘤也逐漸被認為不能再按發(fā)病部位來區(qū)別了，而要更多地以突變特征為導向去歸類和開展治療。每年藥企開發(fā)出來很多靶向藥物，需要檢測特定基因進行病人分層，研究人員在得到大量與預后、復發(fā)等相關的突變和染色體信息后，就需要在治療之前迅速高效地對這些數據進行分析。因此我們看到，基因檢測在腫瘤這一塊，正在快速向全基因組測序方向發(fā)展了。
去年早些時候，美國的Foundation medicine基因組公司上市，這個公司使用基因組測序技術來指導腫瘤病人的治療。我看了相關材料后發(fā)現，竟然有37%的醫(yī)生在看到他們出具的基因報告后，對治療方案進行了修改。這個數字在醫(yī)學領域絕對具有革命性的意義，它象征著新一代基因組測序的威力。而今年，Illumina宣布基因組成本下降到1千美金，這對整個腫瘤治療領域的推動力是巨大的。連我自己都想馬上測一個，然后把數據公開，讓大家來圍觀我的基因。
如今，腫瘤個性化治療已經和大數據、云計算、移動醫(yī)療等時髦名詞混搭在一起。這傳遞給我們一個信號——腫瘤的治療必須要發(fā)生革命性的改變，而從基因組分析上來看，這種改變首先是實現私人定制，從根本上獲得病人的全部基因組數據，最好是全景的，實時的。這些數據真正屬于病人自己，每一個病人都不一樣，而且同一個病人在不同時間的組織樣本也不一樣的。而且這種定制是通過對DNA數據的IT化應用為基礎來最終實現的。
現在的CPU已經不太跟得上基因組數據對計算的要求了。想想這樣的一個場景，將來僅一個病人的基因組數據就要達到上千個G。上萬個、上十萬個病人的數據量就猶如浩瀚的星空一樣，這會挑戰(zhàn)現有的基礎設置和人才智力系統(tǒng)。這些數據要必須通過非常高效的方法組織起來，才能夠真正用于對病人的治療和腫瘤的先鋒研究。這個巨大的挑戰(zhàn)會革新整個腫瘤醫(yī)療行業(yè)，重構行業(yè)的生態(tài)系統(tǒng)：醫(yī)生們的基因組和遺傳學知識變得更重要，同時他們還需要IT和數據專家、倫理和遺傳咨詢專家的支持；數據處理的硬件和軟件的要求會加速進化，我們可以留意到IBM、谷歌和三星等IT巨頭在紛紛部署。
人類基因組計劃的完成給整個生命科學帶來了巨大的推動力。2006年以后，基因組測序發(fā)展得非?？臁３嗽谀[瘤個性化治療展示了巨大價值，在人類生殖健康領域也有非常成功應用的典范，那就是無創(chuàng)產前DNA檢測。這是一個非常有趣的基因檢測技術。十幾年前，歐洲研究人員發(fā)現，母親懷孕時候，胎兒的一些遺傳物質會跑到母體血液中，后來香港的科學家進一步闡述了這種現象。現在我們都比較清楚了，胎兒的DNA、RNA碎片、甚至細胞都會通過胎盤跑到母體里面去。科學家們在這個基礎上開發(fā)了無創(chuàng)產前DNA檢測技術，通過從孕婦手臂上取血，把孕婦血液中海量的游離DNA撈出來，就能對胎兒的唐氏綜合征等染色體疾病進行精準分析。
這個技術的優(yōu)點是非?？煽堪踩?，具有與羊水穿刺等現有產前診斷技術一樣的精準度，可有效避免高風險孕婦因產前診斷引發(fā)流產和感染的風險。中國衛(wèi)計委產前診斷專家組、美國婦產科醫(yī)師學會、美國母胎醫(yī)學會和歐洲相關生殖學會這幾年都對這個技術做出了很高的評價。最近，發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學期刊的文章更是表明，不僅僅是高危孕婦，無創(chuàng)產前基因檢測技術對低風險孕婦也同樣有益。相對于常規(guī)產前篩查，無創(chuàng)產前DNA檢測技術具有顯著更低的假陽性率和顯著更高的陽性預測值。
經過我們這幾年的臨床實踐，無創(chuàng)產前這項技術已經實實在在地推動產檢技術進入了無創(chuàng)時代，也開始慢慢提升了孕婦對產篩的信任度和接受度。由于常規(guī)產前篩查僅有60~70%的準確性，無創(chuàng)技術則能達到99%，相當比例的孕婦都主動要求參加無創(chuàng)產前。我和行業(yè)里的專業(yè)人士交流，他們說，三年前，我們根本相信不到產檢這個領域變化來得如此的快，既有的產檢產品廠商要開始思考自己的市場危機了。
產前診斷中心每做100份羊水刺穿，可能就只有兩三個胎兒是患有唐氏的，其他的絕大部分都是健康的胎兒。這就不難理解，孕婦為什么會對新技術有那么大的積極性。這種積極性就是一個非常好的推動力，讓產科發(fā)生快速改變。我認為無創(chuàng)產前檢測到現在已經演變成一種消費者主導的技術。這個對婦產科也是一個非常好的事情，因為孕產婦多，醫(yī)療資源缺乏，分布也不均勻，很多醫(yī)院原來做羊水穿刺的診室任務繁重，很多孕婦掛不上號。新的基因技術不但能夠提升產檢的可靠性，還能夠使得醫(yī)院的人力得到更加高效的配置，讓有急需的孕產婦得到優(yōu)先服務?，F在，醫(yī)生對無創(chuàng)產前技術的認可度已經非常高了。
實際上，除了上述的腫瘤預防和治療、產前診斷，基因檢測技術的進步為醫(yī)療帶來了多方面的變革。例如輔助生殖領域，通過事先對胚胎進行單細胞全基因組掃描，選擇那些沒有致病突變和染色體異常的健康胚胎植入母體子宮，就可以明顯提高“試管嬰兒”成功率，減少婦女反復嘗試受孕的痛苦。最近甚至有一個美國的遺傳檢測公司申請了一個專利，就是利用基因技術幫助準父母選擇具有特定性狀的胚胎，孕育定制化嬰兒。不但可以排除遺傳病，還可以決定要一個什么樣的后代，例如，皮膚和頭發(fā)顏色、運動能力等。就像菜單一樣，可以隨意勾選，私人定制。
再過五到十年，我們會發(fā)現自己再也不愿意回到過去了。這些變革將在各個層面得到體現，有些是溫和的，有些是激烈的，甚至是摧毀性的。我們會發(fā)現臨床醫(yī)生的觀念在不斷更新，越來越多的醫(yī)生開始具有遺傳和基因組知識；數據和生物信息專業(yè)開始變得普遍和重要，醫(yī)療智力資源結構巨變，基因組大數據開始云端化，測序終端便攜迷你化，遺傳咨詢扮演重要角色。相應地，行業(yè)監(jiān)管也一定會發(fā)生翻天覆地的變化。
如果用兩個關鍵詞來描述這一切，我會說，Digitalized and Personalized.
