基因檢測：一樁全球300億美元的流行生意
時間：2014-03-24 10:04:19 來源：生物探索 點擊：
去年5月中旬，好萊塢影星安吉麗娜·茱莉做出一項轟動全球的決定：切除雙側乳腺。她的乳腺并未病變，但仍然執(zhí)意手術，支持她的是一次價值4000美元的基因檢測：檢測結果顯示，安吉麗娜體內攜帶有BRCA1型基因突變。這個肉眼不可見的基因不會影響她的美艷動人，但它會不聲不響地增加其乳腺及卵巢癌變的可能性。
為她提供檢測試劑與儀器的是一家名為凱杰的德國公司。實際上，作為全球領先的樣本制備和分析企業(yè)，凱杰在分子檢測領域還有不少令人頗感興味的應用—在中國，它的檢測產(chǎn)品被運用于汶川地震遇難者身份的鑒定、阿膠真實成分的檢測，與H7N9疫情的確認。但還有更讓人興奮的。
小小基因的個體差異巨大，還會影響藥物的治療效果。一個令人驚愕的數(shù)據(jù)是，在所有被服用的抗癌藥物中，只有25%起作用，而另75%幾乎被浪費。原因在于，藥物對不同個體的療效差異達300倍，一個不起眼的基因突變往往會使具有高度靶向性的抗癌藥物完全無效。
與此同時，每年全球制藥企業(yè)的研發(fā)人員耗費精力研究數(shù)萬種化合物，其中有些化合物對某種疾病盡管有特效，但由于其對應的人群太小，因而不具備商業(yè)開發(fā)的價值。這類藥物被稱為“墜落天使”（fallen angel）。
大批的“墜落天使”讓藥品審批機構無法通過新藥。一個極端的例子是，從2007年至2012年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）未曾通過任何一項肺癌治療新藥。但透過對基因的閱讀技術，醫(yī)生們如今可以“篩選”出適合治療的病人，以減少藥物和診療時間上的浪費，同時拯救一批“墜落天使”，令其具有商業(yè)化的價值。
這種被稱為“個性化醫(yī)療”的基因檢測技術，成為長尾理論在醫(yī)療界的最好例證。這種在全球流行的新診斷手法正在拯救數(shù)以億計的生命。相應的，它也成為一項價值三百億美元的生意。盡管興起只有數(shù)年時間，但個性化醫(yī)療已成為醫(yī)療界最新的趨勢—想象一下這樣的場景：當你走進醫(yī)院，醫(yī)生通過專業(yè)軟件閱讀你身體總量達到30GB的基因組信息，然后告訴你，用哪種藥就可以藥到病除—這會成為無論是西方醫(yī)圣希波克拉底，還是東方神醫(yī)華佗、扁鵲們都夢寐以求的真正“辯證施治”。
“簡而言之，就是為某種新藥尋找合適的病人，并將不合適的病人篩選在外。”與全球排名前10的制藥企業(yè)都有合作協(xié)議的德國凱杰中國區(qū)總裁施晨陽告訴《環(huán)球企業(yè)家》。
個性醫(yī)療
與檢測阿膠的成分相比，個性化醫(yī)療無疑是更重要的產(chǎn)業(yè)。凱杰全球公共關系總監(jiān)譚凌閣（Thomas Theuringer）告訴《環(huán)球企業(yè)家》：“美國每年新增10萬例結直腸癌患者。而治療結直腸癌的藥物愛必妥，對帶有Kras野生型基因的病人較為有效；如果病人攜帶的是Kras突變型基因，藥效就會急劇下降。”
Kras野生型基因在患者中的比例約為60%。這意味著，如果所有病人都使用愛必妥的話，就會有40%的藥物被白白浪費—一個療程的愛必妥價值超過5萬美元。比經(jīng)濟賬更重要的是患者可能因此延誤的有效治療機會，并且徒增藥物副作用的痛苦。
凱杰研發(fā)的一種Kras檢測技術只需300美元，即可判斷患者是否適合使用愛必妥治療。2012年，愛必妥成為首款在標簽上標明需配合基因檢測的抗癌藥物。譚凌閣表示，“4萬名患者乘以5萬美元，想想這種診斷可以為患者和保險公司節(jié)省多少錢吧。”
咨詢公司BBC Research在2012年的研究報告顯示，個性化醫(yī)療的技術市場預計2014年會增加到292億美元，年增長率達到15.2%。而現(xiàn)在看來，這個數(shù)字似乎還有所低估—癌癥藥物的價格之高，令對檢測價格敏感的新興市場人群也樂于接受此類檢測。
目前，中國每年有8到10萬人接受EGFR基因檢測，這種價格在3000元左右的檢測可以用于判斷病人是否可以用特效藥艾瑞沙來治療肺癌。而中國每年新發(fā)肺癌病例超過70萬，個性化醫(yī)療發(fā)展的空間巨大。
對醫(yī)生們而言，其一生都在追求“為每個病人制定最適合的治療方案”，而個性化醫(yī)療顯然有助于提高治療的精確性。加州大學醫(yī)學院教授約翰·穆雷（John F Murray）不無幽默地表示：“我在醫(yī)學領域工作了超過60年，努力通過各種方法為病人制訂診療方案。你可以想象，當有人告訴我，我長久以來做的都不是真正的個性化醫(yī)療時，我感覺受到了巨大的侮辱。不過我必須承認，現(xiàn)在的個性化醫(yī)療才是醫(yī)生長久以來都想要的治療手段。”
曲折前行
不過，對于個性化醫(yī)療所能提供的幫助，也有學者持謹慎樂觀態(tài)度。耶魯大學醫(yī)學院的教授拉爾夫·霍維斯（Ralph I.Horwitz）去年3月在《科學》雜志上發(fā)表的論文就認為，如果個性化醫(yī)療過于強調基因層面的因素，而忽視了臨床數(shù)據(jù)、社會調查數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)，所謂的個性化醫(yī)療就可能反而變成“去個性化醫(yī)療”，“就好像統(tǒng)計學信息常常會讓我們只關注整體，而忽視個體一樣，遺傳學和分子生物學作用機制也經(jīng)常會讓我們誤入歧途，不能正確認識每個個體的患病風險。”
盡管如此，個性化醫(yī)療取得的成功亦難以忽視。凱杰提供的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過篩選的病人群體，在無復發(fā)生存期上明顯占有優(yōu)勢。與使用篩查技術前接受最佳治療手段的病人群體相比，前者的無復發(fā)生存期可多出16到18個月。
2011年，羅氏推出的抗黑色素瘤藥物Zelboraf與相應的Cobas突變檢測手段同時通過美國FDA的批準。這開創(chuàng)了抗癌藥物與個性化醫(yī)療檢測“打包”的先河。而現(xiàn)在，根據(jù)施晨陽的說法，“5年之內研發(fā)、審批的新藥，全部都開發(fā)了與之配合的個性化檢測手段。”
不過，由于過于先進，個性化醫(yī)療在全球范圍內還遠未納入正常的監(jiān)管、保障渠道。在2011年，以檢測為主業(yè)的凱杰凈利潤猛跌33.5%，較上年減少4400萬美元，直至2012年才恢復到2010年的水準。凱杰將這一情況歸結為“全球經(jīng)濟環(huán)境較差，引發(fā)對公共衛(wèi)生成本的削減”，顯而易見，包括個性化醫(yī)療在內的檢測手段仍是較易被“裁”的部分。
而檢測的方法眾多，個性化醫(yī)療仍缺乏標準。譚凌閣表示，“在美國，許多小實驗室結成利益共同體，阻止推行統(tǒng)一的基因檢測標準和技術，對于我們這樣的企業(yè)，盡管希望有更高、更統(tǒng)一的標準，但它們在本地形成了強有力的影響，讓推行統(tǒng)一標準的努力變得十分困難。”
在中國，基因檢測技術的推廣則面臨一個巨大的挑戰(zhàn)，或者也是機遇。今年2月，國家食藥監(jiān)局、國家衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)出《關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理的通知》，規(guī)定所有基因檢測技術、儀器等均需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術準入方可應用。
這意味著，在相關的準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用。國家食藥監(jiān)局表示，對于臨床測序技術的臨床使用，國家并不是要“一停了之”，而是現(xiàn)在該項技術的臨床使用面臨不少標準缺失，和有待規(guī)范的技術、價格、質量監(jiān)管、倫理隱私保護等問題，因此監(jiān)管部門希望通過暫時停止的方式，對行業(yè)進行規(guī)范。
商業(yè)路徑
另一個問題是：個性化醫(yī)療能為藥廠帶來更多利潤嗎？傳統(tǒng)意義上，新藥開發(fā)的成本很高，因此藥企通常研究對大部分人有效的候選藥物，以保證市場購買力，一種“明星藥品”往往會被廣泛應用，并帶來大量利潤。這種開發(fā)方法被稱為“好萊塢大片”模式。而個性化醫(yī)療的理念則與之正好相悖—通過基因檢測，一些病人被篩掉，藥物的市場也會變小。
譚凌閣對持有這種想法的藥廠銷售代表們的評價是“愚蠢”。他算賬的方式并不相同。以10萬例結直腸癌為例，化療藥物的使用分為三個階段，第一階段的藥物最為廣譜，治療無效的話才進入第二階段，以此類推。此前，愛必妥屬于第二階段的藥物，而進入第二階段治療的病人通常僅占所有病人的50%，也就是5萬例。這5萬例病人中，還不一定都會選擇愛必妥。
但當Kras基因檢測技術通過FDA的審批后，愛必妥就被提升至第一階段可用的藥物。這意味著，如果10萬名患者都接受篩查的話，愛必妥就能拿下6萬名病人的市場。“同時，由于療效更加顯著，藥物的價值和價格也可以提高。”譚凌閣補充。
對藥廠而言，應該向分子檢測公司保持笑臉的原因還有另一條—個性化醫(yī)療使許多原本無法商品化的藥物得以面市。配合基因檢測技術，“墜落天使”就能找到對應的病人。比如，2012年，在時隔六年后美國FDA首次批準的肺癌藥物賽科瑞（Xalkori），就是一種僅對應不到5%肺癌人群的藥物。“如果沒有個性化醫(yī)療技術，這樣的藥物根本不可能通過審批，藥廠也不會去商業(yè)開發(fā)。”施晨陽評價。
目前，包括凱杰在內的分子檢測公司仍在著手進一步解讀30GB的人體基因密碼。“如果人體基因組是一本書，那么我們現(xiàn)在已經(jīng)具備了把它抄寫下來的能力。但是我們讀懂的部分不超過10%，凱杰正在努力去讀懂剩下的90%。”施晨陽表示，凱杰招募的研發(fā)人員中，生物信息背景的研發(fā)者比重正在增加。
“現(xiàn)在的個性化檢測仍處在‘是’或‘否’的階段，也就是判斷病人是否適合某種藥物。而隨著生物信息技術的發(fā)展，我們可以用更多的生物標記物來進一步細分，每種基因型的病人在每個階段都能據(jù)此獲得最好的治療方案，這是我們努力的方向。”施晨陽告訴《環(huán)球企業(yè)家》。
為她提供檢測試劑與儀器的是一家名為凱杰的德國公司。實際上，作為全球領先的樣本制備和分析企業(yè)，凱杰在分子檢測領域還有不少令人頗感興味的應用—在中國，它的檢測產(chǎn)品被運用于汶川地震遇難者身份的鑒定、阿膠真實成分的檢測，與H7N9疫情的確認。但還有更讓人興奮的。
小小基因的個體差異巨大，還會影響藥物的治療效果。一個令人驚愕的數(shù)據(jù)是，在所有被服用的抗癌藥物中，只有25%起作用，而另75%幾乎被浪費。原因在于，藥物對不同個體的療效差異達300倍，一個不起眼的基因突變往往會使具有高度靶向性的抗癌藥物完全無效。
與此同時，每年全球制藥企業(yè)的研發(fā)人員耗費精力研究數(shù)萬種化合物，其中有些化合物對某種疾病盡管有特效，但由于其對應的人群太小，因而不具備商業(yè)開發(fā)的價值。這類藥物被稱為“墜落天使”（fallen angel）。
大批的“墜落天使”讓藥品審批機構無法通過新藥。一個極端的例子是，從2007年至2012年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）未曾通過任何一項肺癌治療新藥。但透過對基因的閱讀技術，醫(yī)生們如今可以“篩選”出適合治療的病人，以減少藥物和診療時間上的浪費，同時拯救一批“墜落天使”，令其具有商業(yè)化的價值。
這種被稱為“個性化醫(yī)療”的基因檢測技術，成為長尾理論在醫(yī)療界的最好例證。這種在全球流行的新診斷手法正在拯救數(shù)以億計的生命。相應的，它也成為一項價值三百億美元的生意。盡管興起只有數(shù)年時間，但個性化醫(yī)療已成為醫(yī)療界最新的趨勢—想象一下這樣的場景：當你走進醫(yī)院，醫(yī)生通過專業(yè)軟件閱讀你身體總量達到30GB的基因組信息，然后告訴你，用哪種藥就可以藥到病除—這會成為無論是西方醫(yī)圣希波克拉底，還是東方神醫(yī)華佗、扁鵲們都夢寐以求的真正“辯證施治”。
“簡而言之，就是為某種新藥尋找合適的病人，并將不合適的病人篩選在外。”與全球排名前10的制藥企業(yè)都有合作協(xié)議的德國凱杰中國區(qū)總裁施晨陽告訴《環(huán)球企業(yè)家》。
個性醫(yī)療
與檢測阿膠的成分相比，個性化醫(yī)療無疑是更重要的產(chǎn)業(yè)。凱杰全球公共關系總監(jiān)譚凌閣（Thomas Theuringer）告訴《環(huán)球企業(yè)家》：“美國每年新增10萬例結直腸癌患者。而治療結直腸癌的藥物愛必妥，對帶有Kras野生型基因的病人較為有效；如果病人攜帶的是Kras突變型基因，藥效就會急劇下降。”
Kras野生型基因在患者中的比例約為60%。這意味著，如果所有病人都使用愛必妥的話，就會有40%的藥物被白白浪費—一個療程的愛必妥價值超過5萬美元。比經(jīng)濟賬更重要的是患者可能因此延誤的有效治療機會，并且徒增藥物副作用的痛苦。
凱杰研發(fā)的一種Kras檢測技術只需300美元，即可判斷患者是否適合使用愛必妥治療。2012年，愛必妥成為首款在標簽上標明需配合基因檢測的抗癌藥物。譚凌閣表示，“4萬名患者乘以5萬美元，想想這種診斷可以為患者和保險公司節(jié)省多少錢吧。”
咨詢公司BBC Research在2012年的研究報告顯示，個性化醫(yī)療的技術市場預計2014年會增加到292億美元，年增長率達到15.2%。而現(xiàn)在看來，這個數(shù)字似乎還有所低估—癌癥藥物的價格之高，令對檢測價格敏感的新興市場人群也樂于接受此類檢測。
目前，中國每年有8到10萬人接受EGFR基因檢測，這種價格在3000元左右的檢測可以用于判斷病人是否可以用特效藥艾瑞沙來治療肺癌。而中國每年新發(fā)肺癌病例超過70萬，個性化醫(yī)療發(fā)展的空間巨大。
對醫(yī)生們而言，其一生都在追求“為每個病人制定最適合的治療方案”，而個性化醫(yī)療顯然有助于提高治療的精確性。加州大學醫(yī)學院教授約翰·穆雷（John F Murray）不無幽默地表示：“我在醫(yī)學領域工作了超過60年，努力通過各種方法為病人制訂診療方案。你可以想象，當有人告訴我，我長久以來做的都不是真正的個性化醫(yī)療時，我感覺受到了巨大的侮辱。不過我必須承認，現(xiàn)在的個性化醫(yī)療才是醫(yī)生長久以來都想要的治療手段。”
曲折前行
不過，對于個性化醫(yī)療所能提供的幫助，也有學者持謹慎樂觀態(tài)度。耶魯大學醫(yī)學院的教授拉爾夫·霍維斯（Ralph I.Horwitz）去年3月在《科學》雜志上發(fā)表的論文就認為，如果個性化醫(yī)療過于強調基因層面的因素，而忽視了臨床數(shù)據(jù)、社會調查數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)，所謂的個性化醫(yī)療就可能反而變成“去個性化醫(yī)療”，“就好像統(tǒng)計學信息常常會讓我們只關注整體，而忽視個體一樣，遺傳學和分子生物學作用機制也經(jīng)常會讓我們誤入歧途，不能正確認識每個個體的患病風險。”
盡管如此，個性化醫(yī)療取得的成功亦難以忽視。凱杰提供的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過篩選的病人群體，在無復發(fā)生存期上明顯占有優(yōu)勢。與使用篩查技術前接受最佳治療手段的病人群體相比，前者的無復發(fā)生存期可多出16到18個月。
2011年，羅氏推出的抗黑色素瘤藥物Zelboraf與相應的Cobas突變檢測手段同時通過美國FDA的批準。這開創(chuàng)了抗癌藥物與個性化醫(yī)療檢測“打包”的先河。而現(xiàn)在，根據(jù)施晨陽的說法，“5年之內研發(fā)、審批的新藥，全部都開發(fā)了與之配合的個性化檢測手段。”
不過，由于過于先進，個性化醫(yī)療在全球范圍內還遠未納入正常的監(jiān)管、保障渠道。在2011年，以檢測為主業(yè)的凱杰凈利潤猛跌33.5%，較上年減少4400萬美元，直至2012年才恢復到2010年的水準。凱杰將這一情況歸結為“全球經(jīng)濟環(huán)境較差，引發(fā)對公共衛(wèi)生成本的削減”，顯而易見，包括個性化醫(yī)療在內的檢測手段仍是較易被“裁”的部分。
而檢測的方法眾多，個性化醫(yī)療仍缺乏標準。譚凌閣表示，“在美國，許多小實驗室結成利益共同體，阻止推行統(tǒng)一的基因檢測標準和技術，對于我們這樣的企業(yè)，盡管希望有更高、更統(tǒng)一的標準，但它們在本地形成了強有力的影響，讓推行統(tǒng)一標準的努力變得十分困難。”
在中國，基因檢測技術的推廣則面臨一個巨大的挑戰(zhàn)，或者也是機遇。今年2月，國家食藥監(jiān)局、國家衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)出《關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理的通知》，規(guī)定所有基因檢測技術、儀器等均需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術準入方可應用。
這意味著，在相關的準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用。國家食藥監(jiān)局表示，對于臨床測序技術的臨床使用，國家并不是要“一停了之”，而是現(xiàn)在該項技術的臨床使用面臨不少標準缺失，和有待規(guī)范的技術、價格、質量監(jiān)管、倫理隱私保護等問題，因此監(jiān)管部門希望通過暫時停止的方式，對行業(yè)進行規(guī)范。
商業(yè)路徑
另一個問題是：個性化醫(yī)療能為藥廠帶來更多利潤嗎？傳統(tǒng)意義上，新藥開發(fā)的成本很高，因此藥企通常研究對大部分人有效的候選藥物，以保證市場購買力，一種“明星藥品”往往會被廣泛應用，并帶來大量利潤。這種開發(fā)方法被稱為“好萊塢大片”模式。而個性化醫(yī)療的理念則與之正好相悖—通過基因檢測，一些病人被篩掉，藥物的市場也會變小。
譚凌閣對持有這種想法的藥廠銷售代表們的評價是“愚蠢”。他算賬的方式并不相同。以10萬例結直腸癌為例，化療藥物的使用分為三個階段，第一階段的藥物最為廣譜，治療無效的話才進入第二階段，以此類推。此前，愛必妥屬于第二階段的藥物，而進入第二階段治療的病人通常僅占所有病人的50%，也就是5萬例。這5萬例病人中，還不一定都會選擇愛必妥。
但當Kras基因檢測技術通過FDA的審批后，愛必妥就被提升至第一階段可用的藥物。這意味著，如果10萬名患者都接受篩查的話，愛必妥就能拿下6萬名病人的市場。“同時，由于療效更加顯著，藥物的價值和價格也可以提高。”譚凌閣補充。
對藥廠而言，應該向分子檢測公司保持笑臉的原因還有另一條—個性化醫(yī)療使許多原本無法商品化的藥物得以面市。配合基因檢測技術，“墜落天使”就能找到對應的病人。比如，2012年，在時隔六年后美國FDA首次批準的肺癌藥物賽科瑞（Xalkori），就是一種僅對應不到5%肺癌人群的藥物。“如果沒有個性化醫(yī)療技術，這樣的藥物根本不可能通過審批，藥廠也不會去商業(yè)開發(fā)。”施晨陽評價。
目前，包括凱杰在內的分子檢測公司仍在著手進一步解讀30GB的人體基因密碼。“如果人體基因組是一本書，那么我們現(xiàn)在已經(jīng)具備了把它抄寫下來的能力。但是我們讀懂的部分不超過10%，凱杰正在努力去讀懂剩下的90%。”施晨陽表示，凱杰招募的研發(fā)人員中，生物信息背景的研發(fā)者比重正在增加。
“現(xiàn)在的個性化檢測仍處在‘是’或‘否’的階段，也就是判斷病人是否適合某種藥物。而隨著生物信息技術的發(fā)展，我們可以用更多的生物標記物來進一步細分，每種基因型的病人在每個階段都能據(jù)此獲得最好的治療方案，這是我們努力的方向。”施晨陽告訴《環(huán)球企業(yè)家》。
