專家觀點(diǎn)
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中科院專家解讀基因測(cè)序行業(yè)
時(shí)間：2014-05-26 09:54:27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
主講專家：中科院北京基因組研究所技術(shù)研發(fā)中心專家
主持人：申萬高級(jí)策略分析師謝偉玉、消費(fèi)品研究部醫(yī)藥分析師 杜舟
紀(jì)要整理：謝偉玉、周曉晴
一、中科院專家介紹基因測(cè)序行業(yè)及新一代基因測(cè)序儀：
我主要從事中科院北京基因組研究所的基因測(cè)序儀研發(fā)工作，今天介紹一下這個(gè)行業(yè)的發(fā)展和今后的預(yù)期，以下僅代表個(gè)人觀點(diǎn)。
測(cè)序技術(shù)的發(fā)展：人體的遺傳物質(zhì)由DNA和RNA組成，DNA轉(zhuǎn)錄成RNA,RNA翻譯成蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)決定人體每一個(gè)特征，如相貌、身高、體重，甚至是疾病。測(cè)序技術(shù)是為了研究人類或其他物種DNA的組成，并驗(yàn)證人們一些性狀表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性。基因測(cè)序的歷史追溯到1975年，上個(gè)世紀(jì)80年代，由美國人牽頭進(jìn)行人類基因組計(jì)劃，準(zhǔn)備搞清楚人體的整個(gè)基因組序列是什么，解讀人體生命，發(fā)現(xiàn)我們掌握的知識(shí)還很不夠，后續(xù)還需要大量測(cè)序。方法上來說也有很大發(fā)展，傳統(tǒng)的方法是手工測(cè)序，直到05年第二代測(cè)序儀采用全自動(dòng)測(cè)序，第二代儀器的標(biāo)志性特征是高通量，通量從一天60萬到一天千億數(shù)量級(jí)的堿基對(duì)。所以說科學(xué)技術(shù)在不斷地推升，不斷地發(fā)展。
測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用：臨床上的應(yīng)用，如從去年開始市場(chǎng)上比較火爆的產(chǎn)前診斷，如唐氏綜合癥等，以前只能先用B超篩查，發(fā)現(xiàn)高危后，需要羊水穿刺，獲得胎兒的樣品，再進(jìn)行染色體分析，最終給判斷。而進(jìn)行穿刺有一定的風(fēng)險(xiǎn)性；現(xiàn)在只需通過抽母親的外周血就能得到胎兒的DNA，獲得胎兒得病風(fēng)險(xiǎn)。避免了侵入式的檢測(cè)對(duì)胎兒的影響。
總結(jié)主要應(yīng)用包括：
1，遺傳病。如耳聾，父母都是正常人，孩子也有可能是耳聾患者，因?yàn)楦改付紨y帶致病基因。現(xiàn)代測(cè)序技術(shù)可以獲知兩人結(jié)合后小孩耳聾發(fā)病幾率。
2，腫瘤。人體內(nèi)會(huì)有導(dǎo)致腫瘤的基因和抑制腫瘤基因，通過檢測(cè)兩種基因的表現(xiàn)情況，可以判斷腫瘤是否發(fā)生，是良性還是惡性，病人對(duì)哪種治療方法比較敏感。
3，藥物。某些人對(duì)某些藥物有敏感性。如感冒時(shí)，有人覺得VC銀翹有效，感冒沖劑無效，有人覺得相反，這與基因組成有關(guān)?？贵w類或小分子藥物在服用之前需要進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)病人是否適合用這種藥，這是這兩年興起的個(gè)性化醫(yī)療的宗旨。有許多小孩小時(shí)候用抗生素一針至聾，千手觀音的表演者有很多是這樣，這是由線粒體上的基因造成的，可新生兒進(jìn)行藥物篩查。
4，感染性。我國有抗生素濫用的問題，有人體內(nèi)有耐藥的抗性基因，測(cè)序技術(shù)可以檢驗(yàn)病原體是否攜帶抗性基因，避免導(dǎo)致感染加劇。
5，檢驗(yàn)檢疫。對(duì)外來物種入侵或外來傳染病，基因測(cè)序方法是高效的，涉及國家安全問題。
6，疾病防控，03年SARS和09年甲流，一開始沒有確證的病原體。國家在十一五、十二五、十三五有重大傳染病專項(xiàng)計(jì)劃達(dá)到：突發(fā)的傳染病72小時(shí)內(nèi)確定傳染病原，從目前的技術(shù)角度上來說，只能靠基因測(cè)序完成這個(gè)任務(wù)。
7，科研。
不同于CT只能透視人體結(jié)構(gòu)，測(cè)序技術(shù)涉及工業(yè)農(nóng)業(yè)醫(yī)療等領(lǐng)域，5-10年之內(nèi)，它會(huì)有更快的應(yīng)用拓展速度。
第二部分，關(guān)于我們中科院的基因測(cè)序儀項(xiàng)目，我們08年正式立項(xiàng)，歷時(shí)2年半，在11年4月制作了兩臺(tái)原理樣機(jī)，讀長(zhǎng)比現(xiàn)有技術(shù)高。具體來講，人體有30億堿基對(duì)，平均一個(gè)染色體上億的堿基數(shù)，用實(shí)驗(yàn)手段打碎成片段，通過片段和片段的重復(fù)組裝成原始狀態(tài)，主流讀長(zhǎng)是100-150個(gè)堿基對(duì)，會(huì)丟失很多信息；而我們的讀長(zhǎng)為650-700，正在突破1000個(gè)堿基對(duì)，大幅提高準(zhǔn)確率和應(yīng)用性。但不追求高通量，超高通量的儀器一次能出幾百億的數(shù)據(jù)，要好幾個(gè)人一起測(cè)，而我們的儀器一個(gè)人也可以測(cè)序，一次用不了試劑，下次還能用。成本為國外機(jī)器三分之一，國外耗材的五分之一。
目前國內(nèi)基因測(cè)序儀的市場(chǎng)現(xiàn)狀是：國際市場(chǎng)蜂擁而至，試圖進(jìn)入中國市場(chǎng)，和國內(nèi)合作，貼牌。這對(duì)我們自主開發(fā)會(huì)造成一定的沖擊，從技術(shù)上來說，我們的研發(fā)占據(jù)高端位置，今后工作的重點(diǎn)，應(yīng)是進(jìn)一步的完善和市場(chǎng)化。
二、問答環(huán)節(jié)
Q：測(cè)序價(jià)格從2001年至今降了很多，價(jià)格下降的動(dòng)力是什么？設(shè)備外資壟斷，國內(nèi)有什么有競(jìng)爭(zhēng)力的上市公司？
A：從歷史上來看，第一個(gè)拐點(diǎn)在2001年，因第一代測(cè)序技術(shù)自動(dòng)化產(chǎn)品的推出，是價(jià)格下降的動(dòng)力。第二個(gè)拐點(diǎn)在2005年，因第二代高通量測(cè)序技術(shù)的推出。但目前價(jià)格下降趨勢(shì)放緩，二代穩(wěn)定的技術(shù)平臺(tái)，沒有更新更廉價(jià)的技術(shù)使其價(jià)格有拐點(diǎn)性的下降。國外的直接成本，即試劑費(fèi)用1000美金，人員、機(jī)器折舊沒有包含在內(nèi)。
國內(nèi)三個(gè)機(jī)構(gòu)推出樣機(jī)：（1）深圳華因康基因科技有限公司2009年已推出樣機(jī)；（2）無錫艾吉因生物信息技術(shù)有限公司無錫艾吉因生物信息技術(shù)有限公司11年推出樣機(jī)，后來被南京普朗醫(yī)療集團(tuán)收購并成立南京普東興生物科技有限公司。這兩家采用的與主流的測(cè)序技術(shù)相對(duì)落后，目前在盡量爭(zhēng)取改變現(xiàn)有技術(shù)原理進(jìn)行技術(shù)更新。（3）最后一家是中科院北京基因組研究所研制的新一代基因測(cè)序儀。
Q:國產(chǎn)測(cè)序儀的成本是多少？
A：成本低，設(shè)備成本是進(jìn)口羅氏454產(chǎn)品只有1/3-1/5,試劑和耗材只有1/5-1/10。沒有太多可比性，對(duì)比的設(shè)備的羅氏公司454，測(cè)序讀長(zhǎng)要比illumina長(zhǎng)很多，但通量低很多。
Q:請(qǐng)比較LIFE、ILLUMINA、華大基因的測(cè)序儀優(yōu)劣
A: 1、Life：最初的SOLid已退市，讀長(zhǎng)較短，70-75（國產(chǎn)兩個(gè)與之相同），買了PGM，升級(jí)版IONProton，主推的產(chǎn)品速度快，用半導(dǎo)體檢測(cè)離子電流，綜合成本低于光學(xué)檢測(cè)，操作簡(jiǎn)便。缺點(diǎn)在于穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，依賴于實(shí)驗(yàn)條件和水質(zhì)環(huán)境。
2、Illumina：份額最大，優(yōu)勢(shì)在于市場(chǎng)上通量最高，準(zhǔn)確性可以接受，好于life，缺陷在于讀長(zhǎng)100-150，在全球形成壟斷狀態(tài)，據(jù)說對(duì)全球的消耗市場(chǎng)，每年漲價(jià)4%，應(yīng)用成本高。
3、華大基因收購CompleteGenomics(簡(jiǎn)稱CG)：最早不賣測(cè)序儀，只是生產(chǎn)設(shè)備，進(jìn)行測(cè)序服務(wù)，華大收購后，CG最大優(yōu)勢(shì)在于設(shè)備和試劑自產(chǎn)，成本可控，通量可根據(jù)生產(chǎn)線擴(kuò)大而擴(kuò)大，但技術(shù)上劣勢(shì)在于讀長(zhǎng)更短，只有10幾到20幾。對(duì)數(shù)據(jù)分析影響很大。
Q：衛(wèi)計(jì)委對(duì)測(cè)序單位有什么規(guī)范措施？?jī)x器申報(bào)上有什么規(guī)定？
A: 衛(wèi)計(jì)委表示，之前國內(nèi)醫(yī)療測(cè)序服務(wù)行業(yè)是一個(gè)無序競(jìng)爭(zhēng)的狀況，沒有標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于臨床科學(xué)來講不科學(xué)，降低數(shù)據(jù)量造成檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性降低，假陰性率、假陽性率的提高。并且市場(chǎng)出現(xiàn)了一些事故，促使衛(wèi)計(jì)委叫停。從去年開始，衛(wèi)計(jì)委就已經(jīng)開始著手規(guī)范化的制定工作?；蚪M所也是規(guī)則制定所的單位之一，指導(dǎo)臨床，怎么分析、出報(bào)告。
關(guān)于申報(bào)的問題，中國的國家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡(jiǎn)稱CFDA）規(guī)定，在國內(nèi)申報(bào)醫(yī)療器械許可證，要么國產(chǎn)，進(jìn)口產(chǎn)品在本國得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批文，才能在中國申報(bào)，例如在美國，要有美國食品與藥物管理局(簡(jiǎn)稱FDA)的批文，而全球目前在FDA得到認(rèn)證的測(cè)序儀只有illumina高通量測(cè)序儀MiSeqDx，只有它已具備申報(bào)中國藥監(jiān)局資格，其它廠商設(shè)備都不具備直接申報(bào)的資格。達(dá)安基因試圖將ION Proton國產(chǎn)化然后報(bào)批，華大也打算以CG和Ion Proton的“國產(chǎn)化”來報(bào)批。
從學(xué)術(shù)角度，這些合資企業(yè)的測(cè)序儀可以被描述成自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，但其實(shí)還是來自國外，海外產(chǎn)品在蠶食國內(nèi)市場(chǎng)。我一直持有這種觀點(diǎn)，國內(nèi)要想進(jìn)一步發(fā)展，還是要自己形成測(cè)序技術(shù)和測(cè)序原理，自主開發(fā)、自主應(yīng)用。
Q1：你們的技術(shù)和羅氏454相似，而羅氏454將叫停，你對(duì)此有何看法？
Q2：你們的堿基讀長(zhǎng)特別長(zhǎng)，與主流儀器不同，優(yōu)勢(shì)在哪里？
A: 我們和羅氏454都采取焦磷酸發(fā)光。羅氏454將于2016年正式停止，原因在于羅氏454設(shè)備的設(shè)備成本和應(yīng)用成本都很高，應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)性比其他技術(shù)平臺(tái)要差。圈子里都知道，如果某項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)苡昧_氏454，那么它是最佳選擇、會(huì)優(yōu)先使用，因?yàn)?54產(chǎn)生的讀長(zhǎng)更有優(yōu)勢(shì)，而短讀長(zhǎng)會(huì)造成1個(gè)基因要產(chǎn)生上百個(gè)片段才能反映。舉例來說，如果重復(fù)序列在200個(gè)堿基以上，讀長(zhǎng)為150堿基時(shí)，不知道后面有多少個(gè)重復(fù)。如果讀長(zhǎng)能到1000個(gè)，就可以一次性拿到所有序列。準(zhǔn)確性的優(yōu)勢(shì)就在此。優(yōu)勢(shì)還在于測(cè)短片段，對(duì)后期數(shù)據(jù)處理和計(jì)算機(jī)要求非常高，應(yīng)用客戶肯定不太希望還要買高性能服務(wù)器一起用。
Q: 其實(shí)只要CFDA對(duì)測(cè)序儀試劑給證書，任何企業(yè)都可以做測(cè)序服務(wù)？illumina為何不自己申請(qǐng)？
A: illumina需要除了在美國拿FDA認(rèn)證，還需要在中國做一部分臨床試驗(yàn)，對(duì)于它比較困難。
Q: 基因測(cè)序結(jié)論的準(zhǔn)確性，在診斷中可直接使用達(dá)到一個(gè)什么程度？
A:對(duì)于已知結(jié)果，需要有一定重復(fù)性。拿到序列的信息和臨床診斷的結(jié)果必須要有一種對(duì)應(yīng)關(guān)系。不是單純的從一個(gè)序列和國外文獻(xiàn)的吻合直接下結(jié)論。
Q: 國內(nèi)基因測(cè)序現(xiàn)在主要在做哪幾種檢測(cè)，都有誰在參與？?jī)r(jià)格如何？
A:衛(wèi)計(jì)委叫停前，最多的還是唐氏，腫瘤易感性、藥物敏感性，開展的不太豐富。還有所謂高端體檢，基因檢測(cè)做體檢也有一些。良莠不齊。這也是國際市場(chǎng)的共識(shí)，美國23andme受到FDA禁令。國內(nèi)做檢測(cè)的機(jī)構(gòu)有上百，價(jià)格不一。
Q：高通量全基因測(cè)序和基因芯片在個(gè)性化用藥市場(chǎng)規(guī)模，個(gè)性化用藥政策何時(shí)能明確？
A:高通量測(cè)序還沒有一項(xiàng)被批準(zhǔn)，臨床目前為0?；蛐酒瑸轶w外診斷試劑，有已拿到CFDA的認(rèn)證，博奧基因芯片市場(chǎng)反饋不錯(cuò)?；蛐酒脑\斷目標(biāo)主要是已知的，間接性；基因檢測(cè)已知未知都可以，監(jiān)測(cè)范圍更寬泛，具有直接性。個(gè)人認(rèn)為基因測(cè)序比基因芯片有更廣泛的應(yīng)用前景。
Q: 中科院二代測(cè)序儀量產(chǎn)的情況如何？下游的采備需求是否充足？國內(nèi)基因檢測(cè)的爆發(fā)式成長(zhǎng)合適到來？
A:今年下半年推出beta版測(cè)試，給20個(gè)不同單位分別提供提供設(shè)備和試劑作為半年的試用，征集意見和檢測(cè)數(shù)據(jù)，今年下半年計(jì)劃可以形成中等規(guī)模的產(chǎn)出能力，首先應(yīng)用于科研和不需CFDA認(rèn)證的市場(chǎng)。而對(duì)于可能產(chǎn)生的客戶資源的量，尚無結(jié)論。
國內(nèi)基因檢測(cè)行業(yè)的爆發(fā)取決于三個(gè)條件：（1）CFDA何時(shí)有認(rèn)證的設(shè)備和試劑出來；（2）試點(diǎn)單位何時(shí)開展；（3）除了這兩條渠道，還有何渠道進(jìn)入臨床。類似于美國兩條線的分級(jí)管理，采取FDA和“臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案”（CLIA）標(biāo)準(zhǔn)分別決定臨床的準(zhǔn)入規(guī)則。
個(gè)人判斷，2015年基因測(cè)序行業(yè)將迎來爆發(fā)式增長(zhǎng)。
Q：測(cè)序服務(wù)的市場(chǎng)：科研市場(chǎng)、醫(yī)療市場(chǎng)、其他市場(chǎng)。華大、貝瑞和康等公司都選擇與海外儀器商合作，儀器對(duì)試劑，還有一點(diǎn)，衛(wèi)計(jì)委必須有高通經(jīng)驗(yàn)的，他們又和海外合作，這形成一個(gè)閉環(huán)。您覺得中科院測(cè)序儀的市場(chǎng)定位是賣給誰？
A：科研市場(chǎng)：有相當(dāng)大的科研機(jī)構(gòu)擁有自主采購的測(cè)序儀；包括醫(yī)院也已采購了測(cè)序儀，醫(yī)院預(yù)計(jì)目前有200臺(tái)以上。
服務(wù)市場(chǎng)：華大、貝瑞康主要占據(jù)服務(wù)市場(chǎng)，為其他客戶提供服務(wù)，希望開展穩(wěn)定、持續(xù)的測(cè)序服務(wù)。他們沒有更多精力去開發(fā)自己設(shè)備。授權(quán)、買斷可以理解。
應(yīng)用市場(chǎng)：試點(diǎn)單位要求有二代測(cè)序經(jīng)驗(yàn)，很多醫(yī)院特別是大醫(yī)院都有測(cè)序儀，都已開展科研，找試點(diǎn)單位不困難。我們開發(fā)的設(shè)備更多的是從應(yīng)用角度入手，解決基層人員工作經(jīng)驗(yàn)不足的問題，最終為了讓廣大用戶都能在自己的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院開展測(cè)序。
