我國基因檢測的臨床應用以及產業(yè)發(fā)展之路何去何從？在采訪中，多數(shù)專家認為，應借鑒國外的管理模式，加強技術方法研究，并期盼國家給予更多的政策支持。
借鑒國外模式
雖然目前全世界都開展了臨床基因測序，但對其應用各國或地區(qū)都非常慎重，對臨床基因測序的監(jiān)管亦相當重視。
美國Ariosa診斷公司2月12日獲得紐約州頒發(fā)的無創(chuàng)產前診斷許可證，可以不受限制地在全美國50個州開展無創(chuàng)產前診斷服務。而此前，該公司已為15萬名婦女做了無創(chuàng)產前診斷，所用的方法也同樣是采集孕婦的外周靜脈血，提取血漿中的游離DNA，通過第二代高通量測序技術來檢測胎兒的染色體異常增多癥。
WHO遺傳病社區(qū)控制合作中心主任、中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會副會長、中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所醫(yī)學遺傳學系黃尚志研究員談到，美國對基因測序技術采用了有效兼顧監(jiān)管和鼓勵創(chuàng)新的“實驗室開發(fā)診斷試劑監(jiān)管模式”（LDT）。在此模式下，實驗室取得臨床實驗室改進修正案（CLIA）標準相關認證后，檢測結果即可用于指導臨床診療。該管理方式自實施以來，得到了患者、醫(yī)院、第三方臨檢中心、保險公司的廣泛認可。
LDT是各個實驗室自己建立，并自發(fā)在實驗室和臨床進行驗證，遵循質量管理要求而開展的。美國臨床病理學會（ASCP）對LDT的定義為：實驗室內部研發(fā)、驗證和使用，以診斷為目的的體外診斷實驗。
著名遺傳生物學家、中國科學院院士賀林在撰文中表示，目前美國有近25萬個CLIA實驗室，由另外一個政府機構CMS管理。美國食品藥品管理局（FDA）負責管理公司生產出來的產品，而CMS則負責管理實驗室服務。
據(jù)專家介紹，只要是有CLIA執(zhí)照的實驗室，其研發(fā)的產品技術等就可以合法進入臨床，合理收費。經FDA批準的商業(yè)化試劑盒或檢測系統(tǒng)，在臨床實驗室進行了任何方式的修改，也必須遵循所有適用于LDT的管理規(guī)則。
黃尚志認為，我國應該借鑒美國這一管理模式，實現(xiàn)臨床實驗室的質量保證，這樣既能控制風險，也能加速新技術的臨床應用。政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應；而患者可以根據(jù)自己的需要，及時得到新的診斷服務。他呼吁，基因檢測應由行業(yè)管理，由臨檢中心、醫(yī)學遺傳學會實行對實驗室的質量控制，特別要發(fā)揮相關學會、專家的作用。國家可以委托幾個有資質的機構，在其經過質量考核后批準其開展相關測序工作。
期待政策扶持
2月9日下發(fā)的《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知》中明確，基因測序相關產品應按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》的規(guī)定申請產品注冊。食品藥品監(jiān)管總局鼓勵和支持創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)展。
黃尚志表示，“鼓勵和支持創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)展”應該更好地落在實處。以檢測試劑盒為例，黃尚志談到，我們做了20多年，包括苯丙酮尿癥（PKU）基因分析和產前診斷研究獲得了國家科技進步獎，但目前還沒有一個“準生證”，遺傳病的產前診斷都是在打“擦邊球”。當前很多單基因遺傳病都是罕見病，發(fā)生率極低，以此要求生產廠家研發(fā)我國自主創(chuàng)新的診斷檢測試劑并獲得相關證書，可行性極低。“以PKU為例，其發(fā)病率約為萬分之一，以我國每年出生1600萬名新生兒計算，只有1600名患兒，加上父母也要檢查，一年最多不到6000人。6000份額的檢測試劑或試驗盒，一個只有一二十元錢，收益低得可想而知。而申報一個新藥至少需要二三十萬，投入產出比過低，自然也沒有哪個廠家愿意去研發(fā)不賺錢的具有自主知識產權的相關產品并商業(yè)化。而PKU在罕見病中的發(fā)病率還屬較高者。”對于這樣的產品，黃尚志建議，國家應在研發(fā)、生產和定價等方面給予大力扶持。
對于記者提出的“叫停令”是否會推動國產創(chuàng)新測序產品的自主研發(fā)，黃尚志回答說，愿望是善良的，實現(xiàn)卻比較困難。我國做基因分析已經30多年，如PCR儀國內也有單位做，而隨著國外PCR儀的降價，國產品種競爭沒有優(yōu)勢，慢慢也就萎縮了。二代測序儀華大基因收購了國外的公司，有了樣機但沒有產品，也許可以做出來，但性能價格能否得到承認、如果都用它一家的產品是否會形成壟斷等這些都是問題。國家要有鼓勵措施，特別是要有后期的鼓勵政策。
遺傳學家、復旦大學生命科學學院盧大儒教授在其長微博中亦表示，基因檢測儀器大多是海外公司花巨資研發(fā)，我們一直在購買他們的儀器、試劑用于研究和臨床開發(fā)，原始的創(chuàng)新很少，這一點上我們要引起高度重視。
加強技術研究
對于此次叫停，著名分子診斷專家韓健博士公開的觀點是：叫停不是說方法不科學，而是說一些公司的做法令人擔憂，存在風險。無創(chuàng)產前診斷的最大問題就是母血中胎兒DNA含量?。ㄆ骄?3%），而且變化范圍寬（2%~35%）。也就是說，有的孕婦血中胎兒DNA比較多，有的則很少。這就給實際操作帶來一個很棘手的問題：如何能準確地分析每個孕婦血清中胎兒DNA的含量？
“如果孕婦血中胎兒的DNA濃度低于5%，準確度就有問題。”無創(chuàng)產前診斷技術的開拓者、香港中文大學Dennis Lo在有關綜述就介紹，如果母血中胎兒DNA占游離DNA總數(shù)的10%，那么，多一條21號染色體所帶來的“多余”信號僅僅是胎兒DNA的5%。這么小幅度的增加需要通過非常精確的定量方法才能檢測到。
美國最先做無創(chuàng)產前診斷的公司有獨特的定量方法，通過檢測甲基化DNA在母血中的比例來矯正其實驗誤差。而國內公司的定量方法令韓健擔心：因為競爭激烈，國內公司提供無創(chuàng)產前診斷的費用都遠遠低于國外的價格。而國外公司提供的試劑價格是一定的，所以利潤空間有限，能把價格降得這么低，就需要把許多患者的標本合并起來一起測序，一次測序混合的標本越多，平均價格就越便宜。可是，混合得越多，檢測那5%DNA增幅的敏感性也就越低，假陰性的幾率就越大。“所以，在技術上，國內和國外比已經走樣了，也就更需要通過嚴格的臨床驗證來證明這是切實可行的”。
復旦大學生物醫(yī)學研究院于文強教授強調，在利用基因測序技術避免出生缺陷方面，我們還需要投入更多的研究。比如對唐氏綜合征，不僅要關注21對染色體的變異，還要找到更敏感的指標。唐氏綜合征的方法準確性很重要，檢測必須要由非常專業(yè)、標準化的實驗室來做，而不是由每個醫(yī)院來做。而國家要考慮的是如何標準化，只有標準化準確了，測序結果才可能是準確的。如果不是一個標準化的技術，母血中胎兒的DNA只占游離DNA總數(shù)5%~10%，測序一放大，操作就會產生偏差。
于文強說，希望能用表觀遺傳學的方法，找到導致唐氏綜合征的特異物質，它與數(shù)量無關，只與質量變化有關。現(xiàn)在在遺傳學診斷方面，我們還缺乏一些與疾病一一對應的特異性指標，因此，必須加大技術方法的基礎研究工作，這也是我們的研究方向。
而對于此次“叫停令”所關注的第二代測序方法，于文強表示，“目前對于測序樣本制備，我國還沒有比國外更好的方法。我們要發(fā)展自己的產品，就必須要在測序樣本制備的關鍵技術、方法上有所突破。”
采訪中，專家還表示，基因測序技術具有革命性突破的臨床意義，應積極開展基因測序的轉化研究，開發(fā)出更多疾病診斷相關的基因測序項目。
