理性地看待有關臨床使用基因測序“叫停令”
時間：2014-03-18 11:21:43 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng) 點擊：
在過去的幾十年中，在國家衛(wèi)計委及其前身的領導下，我國在臨床使用基因測序檢測領域蓬勃發(fā)展，起到了對國民健康重要的促進作用。我作為衛(wèi)計委的前身計生委主任特聘顧問，對衛(wèi)計委的事業(yè)一直充滿著感情和崇敬。
基因測序作為一門新興產(chǎn)業(yè)一般包括：臨床的基因檢測，健康業(yè)的基因指導，工農(nóng)業(yè)的基因運用以及科研導向的研發(fā)工作。作為一門新興產(chǎn)業(yè)，發(fā)展趨勢極為迅猛，如火如荼；同時不適規(guī)范也時有發(fā)生。針對這一現(xiàn)象，2014年2月14日國家藥物和食品監(jiān)督管理局（CFDA）和衛(wèi)計委聯(lián)合出臺了“關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理的通知”（目前被社會簡稱為“叫停令”），然而，隨之而來是行業(yè)界和有關領域輿論嘩然，思想上出現(xiàn)了一定程度的“紊亂”。實際上，“叫停令”的本意非常好，其宗旨是規(guī)范市場。但從目前市場的強烈反彈來看，并不盡人意，一般認為無外乎涉及到兩種可能性；一、內(nèi)容欠周全；二、解讀偏過激？為了把問題反映透徹，解決時有的放矢，筆者在此采取了匯編轉化醫(yī)學網(wǎng)(360zhyx.com, 微信公眾賬號:zhuanhuayixue)中報道的在幾方面具有代表性的同仁，包括分子診斷專家韓健，遺傳學專家盧大儒，基因組學專家陳巍的觀點和“民間”的理解以及結合自己的部分思考的手法，在以下的章節(jié)中展開探討。這樣，有可能能使咱們理性地面對和解決這一幾乎無法回避的問題？（由于第7小節(jié)分析的非常精辟，因此在此原封不動地引用盧大儒教授的原文段落。）
一、如何使“臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理”處在合理區(qū)間？
1、 必要性和必須性
由于企業(yè)的自主市場行為會對臨床的應用產(chǎn)生復雜的效應，在缺乏監(jiān)管的情況下，各家公司發(fā)展良莠不齊，收費、檢測標準及倫理標準等都有所差別，因此，國家SFDA和衛(wèi)計委出臺相關的管理規(guī)定是必要的和必須的，有利于這個行業(yè)的長期發(fā)展。
評：這些是值得大力支持和贊揚的！
2、 打一場有準備之戰(zhàn)會更主動
然而，“叫停令”出臺后反倒“亂了方寸”，帶出了許多深層次的問題。出臺什么樣的管理規(guī)定特別是這樣牽一發(fā)而動全身規(guī)定前是否需要先有非常認真考慮和討論？出臺什么樣的文件，采取什么的方法進行管理，是否應該廣泛聽取方方面面的意見，至少要有一個討論稿讓社會進行討論嗎？除了組織更多的專家討論之外，通過輿論吹風引導，讓老百姓理解和認可這個規(guī)范的整頓，然后逐步規(guī)范，人性化一些，給出一個時間表，而不是一下子簡單的叫停？
評：這些要求在原則上沒有什么不合理，或者不能歸結為太挑剔？
3、 及時的后續(xù)工作能更好地指導布局和避免硬傷
“叫停令”初衷是撥亂反正，但僅僅撥了亂而沒有反正跟上，會產(chǎn)生什么后果？后續(xù)措施跟上要幾個月還是幾年能否給個交代？拖欠所造成的機遇喪失或巨大的損失由誰來付？已有的所謂的試點單位為什么不在叫停前先把標準定出來？有著明顯的優(yōu)勢與先進性的，目前市場上比較引人關注的利用二代測序進行孕婦外周血唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查（這次相關爭議的引發(fā)點），只管收不管放似乎欠妥？等多久才能等到準入標準？就在咱們還在“無休止”地討論的同時，成千上萬的孕婦正在煎熬，在焦急地等待著產(chǎn)前診斷的精確結果，因為對一個孕婦而言可用于檢測期時間就那么幾個星期。然而，從“叫停令”頒發(fā)到今天已無果地過去了整整1個月？
評：在抓規(guī)范的同時也不忘了跟進措施是否會更好？
4、 新條例應盡量與以往條例協(xié)調(diào)
“叫停令”主要針對產(chǎn)前基因檢測在內(nèi)的基因測序相關產(chǎn)品和技術，包括較新的二代測序技術和極為成熟的一代測序技術。這可能可以用“城門失火，殃及池魚“來形容？第一代DNA測序技術（Sanger測序）已無法更成熟了，國際上已經(jīng)普遍應用到臨床，我國也一直將基因測序作為基因診斷的金標準，任何基因診斷的方法需要DNA測序來驗證其真?zhèn)?，國家衛(wèi)計委批準的臨床檢測項目中也可以查到不少遺傳病和傳染病的基因測序檢查，當?shù)氐牡厥形飪r局均有明確的收費標準。而且，如果基因檢測的金標準第一代測序需要叫停，那么其他的基因檢測產(chǎn)品是不是需要重新審批？因為這一叫停使得所有基因測序診斷產(chǎn)品和技術都被波及到了？
評：最好能做到不要“顧己忘彼”，用自己的左手打自己的右手，至少會給人留下不夠嚴肅的印象？
5、 同時考慮有效的補救措施會更好
雖然這個“叫停令”的本意是好的，但如果被質(zhì)疑處太多，就很難正常運轉？當年由于PCR技術被濫用，擴增產(chǎn)物污染普遍，使得在90代初叫停PCR起到一定的積極控制作用，但同時誤掉了對大量肝炎患者的及時診斷？并且，使得許多在生物技術行業(yè)創(chuàng)業(yè)的公司失去了進入國際市場的最好時機？當初叫停PCR和今天叫?；驕y序給中國生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)帶來的負面影響應有充分估計？人們希望兩部委能網(wǎng)開一面，讓新技術，新產(chǎn)品有更多的機會進入臨床實踐。衛(wèi)計委聲稱有“快速通道”，可是，無論是非典，還是禽流感，都證明那個“快速通道”實際上操作起來很難，人為因素太多。
評：咱們在這次行動中是否能盡量避免不夠成熟的表現(xiàn)？
6、 追究外在的同時更應在內(nèi)在上下功夫
從內(nèi)容上看，該“叫停令”主要是對基因測序的形式進行管理，包括基因測序的儀器，試劑，分析軟件等。這些實際上只是形式，是產(chǎn)品的外在，基因檢測的核心不是基因檢測方法而是基因本身，對什么基因進行測序，測序的科學意義和臨床價值是什么，什么樣的基因可以進行檢測，能夠?qū)膊∑鸬斤L險評估、預防、診斷和治療的指導作用？這些問題，在“叫停令“中沒有任何涉及，也就是說，對于產(chǎn)品的管理只是在包裝上提要求，而不是對內(nèi)容進行要求，至少不夠重視。叫停的核心應該主要不是說方法不科學，而更應該是一些公司的做法令人擔憂，存在風險？
評：咱們真應該體現(xiàn)這是由職業(yè)部門干出的既專業(yè)又內(nèi)行的事？
7、 按照常規(guī)，規(guī)范別人與規(guī)范自己起碼應該同時發(fā)生
“叫停令”中也提到了“國家衛(wèi)生計生委負責基因測序技術的臨床應用管理。國家衛(wèi)生計生委確定的基因測序臨床應用試點單位，可以按照醫(yī)療技術臨床應用管理的相關規(guī)定試用基因測序產(chǎn)品，并做好相應技術的驗證與評價”，這部分說明叫停令之后是要有試點單位進行基因測序產(chǎn)品的驗證與評價的，我們很是關心如何確立試點單位，試點單位又將對哪些基因測序產(chǎn)品進行驗證與評價？如何進行驗證和評價？只局限在基因測序的方法嗎（儀器，試劑等），對于人類眾多疾病的各種基因檢測內(nèi)容（不是方法手段）的科學性驗證需要多少家單位進行？
據(jù)說，衛(wèi)計委已經(jīng)確定幾家試點單位，不知道這些代表性試點單位是如何選出來的？如果試點單位在業(yè)內(nèi)并不具有代表性，又與衛(wèi)計委領導有千絲萬縷聯(lián)系就不好了。一位長期從事醫(yī)學遺傳學研究，從事遺傳病的基因檢測和DNA測序研究的前輩說醫(yī)學遺傳學家在其中介入很少，希望公開這些臨床試點單位的名稱和入選的理由，我們期待中國遺傳學會和中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會的專家能夠積極建言獻策，不要沉默。
評：這應該屬于一些最基本和客觀的問題？
二、基因測序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展是否受到約束
“叫停令”所帶來的影響可能遠遠不止這些，它很有可能直接或間接地阻礙了一個產(chǎn)業(yè)或一個事業(yè)的發(fā)展，因為有許許多多項目都介于臨床和非臨床之間，都需要測序，是否在沒能界定清楚前都應先叫停？所帶來的損失又應該由誰來承擔？例如：
8、 怎樣盡量避免新興產(chǎn)業(yè)在我國遭受挫折
人類基因組計劃的真正作用是顛覆世界，改變?nèi)祟?，帶給人們的是一個勢不可擋的新興的巨型產(chǎn)業(yè)。（花費30億美元，耗時13年于2003年完成的人類基因組計劃經(jīng)過10年的結果，據(jù)不完全統(tǒng)計，到目前為止已為人類產(chǎn)生7000億美元的回報，這一勢頭仍在放大。）我國在這一領域離世界的領跑線并不遠，甚至齊平，如果真是由于咱們一個不夠成熟政策使我國痛失良機，豈不成了歷史的罪人？
評：這類新興工作的核心是“測序”。
9、 怎樣面對我國重中之重的“出生缺陷”問題
《中國出生缺陷防治報告（2012）》指出，我國出生缺陷發(fā)生率為5.6%，每年新增出生缺陷患兒89.6萬，其中結構畸形25萬，形勢嚴峻。這些實際僅是來自剛出生時的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，如果把后發(fā)的也進行統(tǒng)計，出生缺陷人數(shù)要遠遠高于此數(shù)。這一由衛(wèi)計委運籌的工作，牽涉到以解決千家萬戶的切身痛苦（苦難的是家庭，損失的是國家!），這是絕對耽擱不起的？
評：出生缺陷的核心也無法脫離“測序”。
10、怎樣加速配合國務院的新政策的執(zhí)行
一個不適的新政策有時會使看上去貌似無關另一件事受到重創(chuàng)。譬如，“叫停令”正好與《國務院關于促進健康服務業(yè)發(fā)展的若干意見》（國發(fā)〔2013〕40號）的核心內(nèi)容也有沖突，即：到2020年，基本建立覆蓋全生命周期、內(nèi)涵豐富、結構合理的健康服務業(yè)體系，打造一批知名品牌和良性循環(huán)的健康服務產(chǎn)業(yè)集群，并形成一定的國際競爭力，基本滿足廣大人民群眾的健康服務需求。健康服務業(yè)總規(guī)模達到8萬億元以上，成為推動經(jīng)濟社會持續(xù)發(fā)展的重要力量。
評：在此事業(yè)中扮演著中堅力量又是“測序”。
三、迫切需要直視的部分可能出路
以下兩章節(jié)反映了與兩部委相對相關的基因檢測出路，或許值得深思？
11、能否找到更合理措施
針對基因測序診斷產(chǎn)品（包括基因測序儀及相關診斷試劑和軟件），目前仍按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及相關產(chǎn)品注冊的規(guī)定申請產(chǎn)品注冊；這個或許是一個最為簡單和機械的管理辦法，注重形式不重內(nèi)容的管理辦法，沒有考慮到基因組醫(yī)學和基因測序發(fā)展的特征和現(xiàn)狀。
從在此領域領先的美國的經(jīng)驗看，除了FDA認證之外，更側重一項臨床實驗室改進修正案（Clinical LaboratoryImprovement Amendments，CLIA）標準，目前有近25萬個CLIA實驗室由另外一個政府機構CMS (The Centers for Medicare &Medicaid Services) 管理。其中，F(xiàn)DA管公司生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，而CMS則管實驗室服務。只要對應實驗室的人員執(zhí)照齊全，通過了政府認證的嚴格質(zhì)量管理，就可以對外提供自己驗證過的收費臨床服務。猶如政府管理餐廳衛(wèi)生，碗、筷干凈度消毒狀況，桌子清潔，廚房沒有老鼠等；但不管做出來的菜味道，更不管菜品是否賣得出去？
這樣做的好處就是：在巨大的醫(yī)療需求和日新月異的新技術面前，所有的CLIA可以跟據(jù)市場需求，快速地開發(fā)出各種新的診斷應用。政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應，而病人可以根據(jù)自己的需要，即時得到新的診斷服務。
評：目前來看，CLIA標準是現(xiàn)方法中最合理的一種？
12、 充分認識遺傳咨詢的主導作用
基因測序在內(nèi)的基因檢測結果解讀需要專業(yè)的人士在計算機的幫助下完成。然而，所需的遺傳咨詢門診在我國僅局限在婦產(chǎn)科輔助生殖等部門，在其他的科室中，遺傳咨詢還很少見。未來的醫(yī)生都應該具有一定的遺傳和基因檢測的知識，遺傳咨詢師的培訓和教育是國家重要的環(huán)節(jié)，沒有正確的解讀和咨詢，就不可能將基因檢測真正造福人類。
希望遺傳咨詢師能夠從基因檢測開始得到良好的發(fā)展，遺傳咨詢師也不只是臨床醫(yī)生的專利，應該向社會化推廣，走向社會，讓他們能夠為社會化的基因檢測進行正確的解讀。與此相配合，我國急需建立“臨床遺傳學”學科。
評：此事如果不從現(xiàn)在抓起，今后一定會吃大虧？
由于大家對“叫停令”的理解不一（管理部門本身也會有不同的理解），相當一部分人感到基因檢測的嚴冬正在降臨中國，并擔心可能會帶給整個基因測序產(chǎn)業(yè)的重創(chuàng)，更多擔憂是政府“閑不住的手”會做起胡子眉毛一把抓的事？然而，只要大家都耐心一些，從源頭找問題，就會發(fā)現(xiàn)基因序列本身猶如血型、血糖、血脂、體重等一樣，屬于每個個體的“私有財產(chǎn)”，自己有著天經(jīng)地義的知情權，至于用哪一套技術得到這一測序產(chǎn)品是自己決定的事；當在涉及到臨床相關檢測時，這時應上升至具有權威性的國家標準層面加以管理？咱們盡管面對著嚴峻挑戰(zhàn)，但相信兩部委的辨別能力，在這次良機中，通過以上剖析和一些真正懂專業(yè)人士的介入，再經(jīng)過更深入研討，努力出臺一些指導性或補充性政策法規(guī)對社會化的基因測序檢測進行梳理、整頓和規(guī)范，一定會得到廣泛歡迎。
至此，我作為中國遺傳學會副理事長，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會前任主任委員以及衛(wèi)計委前身的主任特聘顧問，國內(nèi)唯一的該領域行業(yè)標準書籍《常見出生缺陷產(chǎn)前診斷的行業(yè)規(guī)范與指南》的主編，有責任和有義務在這一特殊歷史時刻，從民間、專家和官員顧問的角度，盡可能站在國家層面，看準和擺出目前的核心問題，與各相關人士一道為我國的基因測序檢測找出一條切實可行的路，以期合理和高效地推動我國人口健康事業(yè)的發(fā)展。
