最新的抽樣數(shù)據(jù)調(diào)查，國(guó)家惡性腫瘤發(fā)病率接近300/10萬(wàn)，隨著國(guó)內(nèi)工業(yè)化發(fā)展、環(huán)境污染，生活方式的改變，幾十年間國(guó)內(nèi)腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升，肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳腺癌等高發(fā)惡性腫瘤威脅著人類的健康，對(duì)經(jīng)濟(jì)及社會(huì)造成巨大的影響。
從1971年美國(guó)前總統(tǒng)尼克松在國(guó)情咨文中建議深入研究腫瘤的治療以來，全世界已經(jīng)投入腫瘤研究的總經(jīng)費(fèi)超過2000億美元，發(fā)表論文超過200萬(wàn)篇。正如1976年諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者Herol Varmus所說：“30年內(nèi)，人類已從幾乎對(duì)腫瘤成因全然無(wú)知到積累了大量知識(shí)。”我國(guó)腫瘤界權(quán)威孫燕院士指出，近幾年腫瘤治療臨床的最大亮點(diǎn)個(gè)體化治療的崛起，比如乳腺癌的曲妥珠單抗、帕托珠單抗、結(jié)直腸癌的帕尼單抗，黑色素瘤的Ipilimumab，小分子激酶抑制劑等。
自1997年首個(gè)靶向治療藥物獲美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來，其已經(jīng)迅速發(fā)展已成為應(yīng)用于多種腫瘤治療的新武器。本文在2013個(gè)體化用藥前沿研討會(huì)即將召開之際，引用腫瘤界知名教授的最新成果及觀點(diǎn)對(duì)我國(guó)多發(fā)性腫瘤分子靶向治療進(jìn)展進(jìn)行回顧及小結(jié)。
肺癌 從EGFR到VEGF、ALK基因，關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，引領(lǐng)靶向治療。
1987年，研究者首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞上的受體——表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用。短短6年之后，首個(gè)靶向EGFR的非小細(xì)胞肺癌治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼獲FDA批準(zhǔn)，次年同類藥物厄洛替尼獲批。在我國(guó)，自主研發(fā)的?？颂婺嵊?011年用于臨床。以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶點(diǎn)的貝伐珠單抗于2006年獲FDA批準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，作為不可手術(shù)的非鱗癌、已發(fā)生肺內(nèi)或肺外播散，或已復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的初始治療。2011年，靶向間變性淋巴瘤激酶（ALK）通路藥物克唑替尼（crizotinib）獲準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。
吳一龍教授最早提出了中國(guó)肺癌患者的基因變異特點(diǎn)，最早和國(guó)際同行聯(lián)合開展臨床研究，吳一龍教授2013 Best of ASCO會(huì)議上接受媒體采訪時(shí)指出：肺癌個(gè)體化治療中其中一個(gè)很重要的進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)特異性靶點(diǎn)，根據(jù)這些特異性靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性治療。其中，最成功的例子之一為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變。但現(xiàn)在中國(guó)EGFR突變檢測(cè)并不十分受關(guān)注，近期進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示一線治療中能夠接受EGF突變檢測(cè)的患者僅占50%，二線治療中檢測(cè)率更低（指南也并未推薦）。造成這種情況的原因在于EGFR突變的檢測(cè)并非是伴隨著相關(guān)藥物的問世而同時(shí)產(chǎn)生的，而是在藥物使用過程中才發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變，后來才補(bǔ)充進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)，這導(dǎo)致很多已經(jīng)養(yǎng)成習(xí)慣的醫(yī)生不愿進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。
此外，過去找到一些臨床規(guī)律，比如不吸煙的女性腺癌突變率較高，因此也有很多醫(yī)生愿意根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)來選擇患者的治療方法。從目前的觀點(diǎn)來看，利用臨床特點(diǎn)來選擇患者的方法其實(shí)對(duì)患者是不利的。如果醫(yī)生選擇不吸煙女性腺癌患者使用靶向藥物，有60%的幾率可能選對(duì)了藥物，40%的幾率選擇錯(cuò)誤。目前這個(gè)檢測(cè)并非高不可攀，很多醫(yī)院的病理科利用試劑盒就可以很容易檢測(cè)。而對(duì)于沒有EGFR突變的患者，如果使用針對(duì)EGFR突變的藥物，不僅沒有益處，反而有害。因此，吳一龍主張盡量使用EGFR突變檢測(cè)，而避免利用臨床特點(diǎn)來進(jìn)行選擇患者。
在2013年11月27-28日上海召開的個(gè)體化用藥前沿研討會(huì)上，陸舜教授將詳細(xì)報(bào)告“肺癌驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的肺癌個(gè)體化治療”，隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群，應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為治療肺癌的新思路?，F(xiàn)在處于肺癌靶標(biāo)檢測(cè)和靶向治療如火如荼的時(shí)代，通過開發(fā)靶向癌癥特異突變基因的藥物，近年來非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變和ROS1突變等。然而，在許多肺癌患者中仍然沒有鑒定出致癌驅(qū)動(dòng)基因。因此，發(fā)現(xiàn)新的可利用的驅(qū)動(dòng)基因一直是行業(yè)研究的熱點(diǎn)。陸舜教授將主要結(jié)合對(duì)NSCLC新興靶標(biāo)檢測(cè)和治療策略治療的進(jìn)展作介紹。
周彩存教授將報(bào)告非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療新進(jìn)展，主要內(nèi)容摘要如下：如何監(jiān)測(cè)晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療療效，表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）一線治療EGFR突變患者的療效已經(jīng)得到了多個(gè)III臨床研究的確認(rèn)，不管是2010年IPASS研究、2012年中國(guó)大陸的OPTIMAL研究、還是日本的WJTOG 3405研究數(shù)據(jù)均表明，一線接受EGFR-TKI的EGFR(+)患者的PFS明顯提高，均能提高至9月以上。但是，由于EGFR-TKI的作用機(jī)制與化療藥物不同，因此可能出現(xiàn)以下的情況；早期腫瘤大小改變不顯著，雖然體積沒有很大變化，但腫瘤內(nèi)部血供減少，腫瘤小結(jié)節(jié)也減少；有時(shí)腫瘤腫脹、出血、壞死，甚至可能表現(xiàn)為腫瘤體積暫時(shí)性增大；某些腫瘤體積縮小，但內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生局灶性進(jìn)展；腫瘤變成不規(guī)則形狀或與周圍組織分界不清。這些狀況的出現(xiàn)將會(huì)干擾臨床常用的RECIST評(píng)估的準(zhǔn)確性。目前有研究顯示，易瑞沙服藥前和服用7日后采用PET-CT進(jìn)行檢測(cè)，可獲得比RECIST更佳的評(píng)估水準(zhǔn)。
目前RECIST標(biāo)準(zhǔn)在臨床上仍常用，但只適用于最佳療效為PD的患者及早期PD病人（3月內(nèi)）。RECIST評(píng)估上緩慢PD和寡病灶PD患者不建議停用TKI。國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)均顯示，合適患者PD后繼續(xù)使用TKI，OS均能獲益，當(dāng)然這個(gè)需要在前瞻性臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。
肝癌 多分子通路異常，艱難中突破，肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)分子機(jī)制理解將促進(jìn)肝癌臨床治療發(fā)展及進(jìn)步，建議重視早期診斷。
肝癌分子通路研究在2000年后取得較大進(jìn)展。研究結(jié)果提示，肝癌發(fā)生與多種通路異常相關(guān)，即肝癌存在很多不同的基因型。這些結(jié)果解釋了為何針對(duì)肝癌的分子靶向藥物研發(fā)十分困難，但也為研究者提供了潛在的可探索治療靶點(diǎn)。突破點(diǎn)來自索拉非尼，其在大規(guī)模研究中顯示可延長(zhǎng)不可手術(shù)晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期，于2007年獲得FDA批準(zhǔn)，作為肝癌的首個(gè)靶向治療藥物，很快成為標(biāo)準(zhǔn)治療。
中山醫(yī)院樊嘉教授結(jié)合原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果，分子診斷標(biāo)記物的篩選、分子分型及個(gè)體化靶向藥物進(jìn)行報(bào)告，原發(fā)性肝癌是常見的惡性實(shí)體腫瘤，在我國(guó)是第2位的癌癥殺手，全球第3位癌癥死因。近年來，肝癌基礎(chǔ)研究領(lǐng)域進(jìn)展迅速，已發(fā)現(xiàn)了大量與肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的分子標(biāo)記物及信號(hào)通路；但在臨床治療中，肝癌患者的5年生存率并未顯著提高，主要還是由于早期診斷率低并且缺乏非常有效的治療手段。臨床結(jié)果及基礎(chǔ)研究間的矛盾似乎需要發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)來解決。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以B2B的模式來溝通基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐：即建立從實(shí)驗(yàn)室到臨床，再?gòu)呐R床到實(shí)驗(yàn)室的循環(huán)。基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)及理論可以在臨床實(shí)踐中來檢驗(yàn)；而從臨床中獲得的信息可以再通過基礎(chǔ)研究來精煉，以便更好的理解疾病的生物學(xué)特征。在肝癌中，分子診斷標(biāo)記物的篩選、分子分型及個(gè)體化靶向藥物的發(fā)展是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中非常重要的領(lǐng)域。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展將溝通基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐，不但可以提高對(duì)肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)分子機(jī)制的理解，而且將促進(jìn)肝癌臨床治療的發(fā)展及進(jìn)步。
乳腺癌 HER2陽(yáng)性患者的靶向治療獲益，建議研究新靶點(diǎn)同時(shí)，臨床醫(yī)生必須重視標(biāo)準(zhǔn)化治療。
以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）為靶點(diǎn)的首個(gè)乳腺癌治療靶向藥物曲妥珠單抗，可謂改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運(yùn)。從1998年到2006年，其適應(yīng)證從HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌擴(kuò)展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼獲準(zhǔn)用于對(duì)曲妥珠單抗無(wú)效的HER2陽(yáng)性乳腺癌；2012年，帕妥珠單抗也獲FDA批準(zhǔn)，其HER2結(jié)合位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗，二者聯(lián)用顯示更好療效。2013年新近獲批的曲妥珠單抗-微管蛋白抑制劑DM1嵌合藥物（T-DM1）是一類新藥，顯示用于晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
解放軍307醫(yī)院江澤飛教授在2013 Best of ASCO會(huì)議上報(bào)告，乳腺癌臨床試驗(yàn)SAFIR01中接受基因檢測(cè)的受試者只有48位進(jìn)行了靶向治療，大家理想化的認(rèn)為處于個(gè)體化醫(yī)療的時(shí)代，能夠通過基因測(cè)序能找到新的靶點(diǎn)進(jìn)行治療，但在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，還是要基于臨床病人的共同特性做標(biāo)準(zhǔn)化治療。同時(shí)可以從組織學(xué)、血液學(xué)、藥物基因?qū)W角度去研究新的靶點(diǎn)，開展新的治療措施，探索怎樣才能對(duì)病人最有效。但是要想作為一個(gè)技術(shù)成熟的產(chǎn)品上市，大家仍需要耐心等待。所以對(duì)于癌癥患者，尤其是癌癥晚期的病人，標(biāo)準(zhǔn)化治療才是最重要的。現(xiàn)階段新研究能改變臨床實(shí)踐的只有5%到10%，80%到90%的病人仍然應(yīng)該是做完手術(shù)后進(jìn)行規(guī)范化的化療和內(nèi)分泌治療。
結(jié)直腸癌 靶向治療，晚期結(jié)直腸癌患者的治療選擇，Kras基因檢測(cè)確定患者基因型。
2004年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了貝伐珠單抗和西妥昔單抗用于結(jié)直腸癌治療。前者靶定VEGF，后者則為EGFR抑制劑。這兩種藥物也是目前我國(guó)臨床主要使用的結(jié)直腸癌靶向治療藥物。此外，F(xiàn)DA于2008年批準(zhǔn)了EGFR抑制劑帕尼單抗（panitumumab）、2012年批準(zhǔn)了血管生成抑制劑阿柏西普（aflibercept）和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑瑞格非尼（regorafenib）用于晚期結(jié)直腸癌治療。
結(jié)直腸癌是居世界第三位的常見惡性腫瘤。在我國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率近
幾年呈明顯上升趨勢(shì)。“眾多實(shí)踐證明，通過分子靶向藥物聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌有著極大的優(yōu)勢(shì)，而通過Kras檢測(cè)等方法確定患者基因類型，可為患者找到更適合的個(gè)體化治療方案。”北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院副院長(zhǎng)沈琳教授介紹，Kras基因是EGFR信號(hào)通路中的重要分子之一，是首個(gè)影響結(jié)直腸癌臨床治療決策的生物標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)，Kras基因狀態(tài)與針對(duì)EGFR的靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）等的療效有關(guān)。西妥昔單抗對(duì)Kras基因突變的人群療效欠佳，而對(duì)于Kras基因野生型的人群有效性則顯著提高。
黑色素瘤個(gè)體化診治與思考。
惡性黑色素瘤起源于上皮的黑色素細(xì)胞，是一類惡性程度極高的腫瘤，頭頸部是惡性黑色素瘤的高發(fā)區(qū)，頭頸部黏膜惡性黑色素瘤占全身黏膜惡性黑色素瘤的55%，其中有48%發(fā)生于口腔黏膜?？谇火つ盒院谏亓觯∣MM）在歐美，占到所有惡性黑色素瘤的0.2%-8%，惡性黑素瘤的發(fā)生有著明顯的種族和地域差異，皮膚惡性黑素瘤多見于白種人，而黏膜惡性黑色素瘤多見于亞洲人群，雖然中國(guó)大陸OMM在正常人群的發(fā)病率尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，但發(fā)生率是歐美人群的8-10倍。臨床上，與皮膚惡性黑色素瘤相比口腔黏膜惡性黑素瘤惡性程度更高，口腔黏膜惡性黑色素瘤大多為垂直侵襲型生長(zhǎng)方式，在發(fā)病早期便可發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道，口腔黏膜惡性黑色素瘤頸部淋巴轉(zhuǎn)移率可高達(dá)70%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率達(dá)40%，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前的化療和放療等治療手段效果較差。據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，口腔黏膜惡性黑色素瘤單純手術(shù)切除5 年生存率為0。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的郭偉教授將在2013個(gè)體化用藥前沿論壇分享口腔頜面-頭頸部黑色素瘤的個(gè)體化診治與思考。郭偉教授介紹稱，近十年我九院由原來的單純手術(shù)切除發(fā)展為采用多學(xué)科的個(gè)體化序列治療的方法：原發(fā)灶冷凍治療→ 術(shù)前輔助化療→選擇性頸清術(shù)±原發(fā)灶切除→生物治療→ 康復(fù)治療，口腔黏膜惡性黑色素瘤5年生存率由單純手術(shù)治療的0提高到30.3%。
鑒于黏膜惡性黑色素瘤與皮膚惡性黑色素瘤在病因?qū)W、臨床特性等多方面的差異，不少學(xué)者認(rèn)為應(yīng)分別對(duì)待這兩種不同亞型的惡性黑色素瘤，那些在皮膚惡性黑色素瘤上明確的結(jié)論，在黏膜惡性黑色素瘤不一定成立。探索個(gè)體化的靶向藥物治療是臨床亟待解決的問題。
總之，分子靶向治療的迅速發(fā)展使其成為了繼手術(shù)、化療、放療后的一大新興腫瘤治療方法，為抗擊并戰(zhàn)勝腫瘤帶來了希望。未來以基因表型為特征的個(gè)體化治療方案會(huì)成為主流。
