控制基因能改變衰老嗎？
時(shí)間：2013-10-23 09:55:47 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
生老病死，在我們看來(lái)似乎是命中注定的，但這并沒(méi)有打消一些科學(xué)家研究衰老的熱情。在他們看來(lái)，一個(gè)很簡(jiǎn)單的出發(fā)點(diǎn)就是：同是動(dòng)物，為什么有的昆蟲(chóng)只能活幾天，貓狗能活十幾年，而烏龜?shù)膲勖鼌s能長(zhǎng)達(dá)一兩百歲？
“不同物種之間，最根本的區(qū)別是什么？它們的基因！所以我想，衰老的秘密也許就藏在基因里。它們里面肯定有個(gè)操縱桿一樣的東西，往上調(diào)一點(diǎn)，就老得快，調(diào)下一點(diǎn)，就可以老得跟烏龜一樣慢。”美國(guó)加州大學(xué)的生物學(xué)教授肯云（Cynthia Kenyon）對(duì)基因的興趣從大學(xué)就開(kāi)始了，而她最終選了一種冷門(mén)的生物來(lái)尋找答案——秀麗隱桿線蟲(chóng)。
這是一種只能活三周的小蟲(chóng)子，一毫米長(zhǎng)，跟一個(gè)逗號(hào)差不多，但它們身上卻有50%的基因跟我們相同。在肯云教授看來(lái)，生命周期短的生物更容易觀察結(jié)果，基因也更容易控制。她嘗試在線蟲(chóng)身上使用不同的化學(xué)物質(zhì)，隨機(jī)改變它們的基因，看看對(duì)其壽命有什么影響。“這需要極大的耐心，成功率也很低，所以實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跽也坏皆敢鈦?lái)干活的人。”
耐心和勤奮帶來(lái)了回報(bào)。1993年，肯云在《自然》雜志上發(fā)表了自己的發(fā)現(xiàn)：“通過(guò)讓一種名為Daf-2的基因部分失效后，線蟲(chóng)的壽命能延長(zhǎng)一倍。”而且，比起懶洋洋的普通線蟲(chóng)，基因改變后的線蟲(chóng)充滿(mǎn)活力。后來(lái)，她又發(fā)現(xiàn)了另一種名為Daf-16的基因，如果同時(shí)讓它也活躍起來(lái)，線蟲(chóng)對(duì)疾病會(huì)產(chǎn)生超強(qiáng)的抵抗力，而生命能延長(zhǎng)到144天，相當(dāng)于人類(lèi)活到近500歲。
“這兩種基因在人類(lèi)體內(nèi)都是存在的，Daf-2能控制胰島素，Daf-16則能指導(dǎo)身體的自我修復(fù)，比如增加抗氧化物。”更令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，改變?nèi)说倪@兩種基因的活性并不需要通過(guò)化學(xué)物質(zhì)，只要節(jié)制飲食，特別是減少碳水化合物和糖類(lèi)的攝取就可以達(dá)到目的。從那以后，肯云教授自己徹底戒掉了甜食，飲食上則增加了大量的蔬菜水果，并把自己的養(yǎng)生飲食心得發(fā)表在2003年10月的《新科學(xué)家》上。
衰老的開(kāi)關(guān)
從線蟲(chóng)身上尋找人類(lèi)的長(zhǎng)生秘訣，多少讓人覺(jué)得隔靴搔癢，直接在人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)不是更好嗎？但做這種實(shí)驗(yàn)并得出結(jié)果的科學(xué)家并沒(méi)有多少。原因很簡(jiǎn)單：人類(lèi)從年輕到衰老要跨越幾十年，等待確切結(jié)果的時(shí)間太久了，更別說(shuō)其間的花費(fèi)會(huì)是多么巨大。對(duì)于有實(shí)力支持這種研究的機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，找跟人類(lèi)基因相近的生物是更實(shí)際的選擇。
在這點(diǎn)上，美國(guó)威斯康星大學(xué)的兩位教授魏德理（Richard Weindruch）和彭樂(lè)濤（Tomas A. Prolla）選擇了恒河猴做研究對(duì)象，并且試驗(yàn)一做就是三十多年。他們從1989年開(kāi)始，選擇了76只健康的恒河猴，隨機(jī)分為兩組，第一組不限制飲食，第二組則嚴(yán)格節(jié)食，按照第一個(gè)月減少10%的攝入熱量，第二個(gè)月再減少10%的攝入量來(lái)進(jìn)行。恒河猴的壽命可以長(zhǎng)達(dá)40年，所以他們投入了很大的耐心，持續(xù)觀察著兩組的健康狀況和老化征兆。
十年后，第一份報(bào)告發(fā)表在了多家科學(xué)期刊上：“限制熱量攝取的猴子，有超過(guò)50種引發(fā)炎癥的基因表現(xiàn)性被下調(diào)了，并開(kāi)啟了部分幫助能量新陳代謝的基因表達(dá)。”
二十年后，又一份報(bào)告發(fā)表在2009年的《科學(xué)》期刊上：“熱量控制組的猴子身體更加健康，肌肉因老化而流失的比例更低，因老化引起的病變幾率降低了三倍。”
至于兩者的壽命呢，由于美國(guó)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)規(guī)定，參與試驗(yàn)的動(dòng)物必須受到最全面的照顧，不論生病還是受傷，都得把它們治好。因此兩組恒河猴都還活得好好的，很難對(duì)比壽命的長(zhǎng)短。于是兩人決定，同時(shí)在老鼠身上也進(jìn)行類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)。
得益于科技的進(jìn)步，老鼠實(shí)驗(yàn)動(dòng)用了基因晶片做工具。這種指甲蓋大小的晶片每片對(duì)應(yīng)一只老鼠，里面含有上百萬(wàn)個(gè)基因數(shù)據(jù)點(diǎn)。“它讓我們能同時(shí)觀察這只老鼠體內(nèi)數(shù)千個(gè)基因表達(dá)的變化，否則如此龐大的工作量是很難完成的。”魏德理解釋。
魏德理和彭樂(lè)濤的實(shí)驗(yàn)引起了一些商業(yè)機(jī)構(gòu)的關(guān)注，其中包括如新。如新的白理曼博士（Mark R. Bartlett， Ph.D.）認(rèn)為，抗衰老并不是抹掉皺紋那么簡(jiǎn)單，而應(yīng)當(dāng)讓人的整體維持在年輕狀態(tài)。“隨著年齡增長(zhǎng)，細(xì)胞本身是會(huì)退化的。就像一所房子，住久了總要修修補(bǔ)補(bǔ)，壞了的部分要換掉。通過(guò)辨識(shí)老化后基因表達(dá)的變化，我們希望也能找到人體需要維修替換的部分，讓人維持最年輕的狀態(tài)。”
吃什么抗衰老
改變基因的表達(dá)方式，跟改變基因是兩碼事。在我們細(xì)胞的染色體中，有一條條由DNA卷成的細(xì)絲，把它們完全拉開(kāi)的話(huà)，上面可以看見(jiàn)一節(jié)節(jié)的基因片段。人體里大概有兩萬(wàn)五千個(gè)基因，每個(gè)都像一個(gè)食譜，指導(dǎo)身體合成不同的產(chǎn)品。每個(gè)人出生時(shí)，基因已經(jīng)是固定不變的。但每個(gè)基因上都有個(gè)開(kāi)關(guān)鍵，打開(kāi)之后，它的指令才會(huì)發(fā)生作用，這就是基因表達(dá)。
在動(dòng)物老化過(guò)程中，不斷有一些基因的開(kāi)關(guān)被打開(kāi)，一些被關(guān)上。“比如，我們年輕時(shí)，制造膠原蛋白的基因開(kāi)關(guān)是打開(kāi)的，因此肌膚彈性會(huì)很好；隨著年齡漸長(zhǎng)，另一個(gè)破壞膠原蛋白的基因開(kāi)關(guān)被打開(kāi)了，皮膚就漸漸衰老。但整個(gè)DNA是沒(méi)有改變的。”白理曼解釋。
那么，有沒(méi)有什么方法能控制這些基因的開(kāi)關(guān)，把年老時(shí)變化的基因表達(dá)調(diào)回年輕狀態(tài)呢？白理曼的科研中心和魏德理合作進(jìn)行了一系列的老鼠實(shí)驗(yàn)，希望在這種基因與人極其相似的動(dòng)物身上，發(fā)現(xiàn)年齡增長(zhǎng)后，到底哪些基因的表達(dá)方式發(fā)生了改變。
與恒河猴實(shí)驗(yàn)不同，他們這回更感興趣的是，有沒(méi)有哪些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，既可以達(dá)到熱量限制攝取的長(zhǎng)壽效果，又不用真的節(jié)食。
他們先將14個(gè)月到30個(gè)月（老鼠壽命通常為兩三年）的老鼠分成幾組，要么控制飲食熱量，要么每天添加喂養(yǎng)低劑量（每公斤體重4.9mg）的白藜蘆醇（Resveratrol，一種存在于紅酒中的化合物），對(duì)比觀察它們的基因表達(dá)方式。根據(jù)他們發(fā)表在2008年六月的《PloS One》期刊上的論文：“在心臟、大腦皮層、腓腸肌這三種最具代表性的生物組織上，我們辨識(shí)出了幾百種隨著年齡表達(dá)方式會(huì)發(fā)生變化的基因。服用白藜蘆醇和控制飲食都讓高齡老鼠的部分基因表達(dá)調(diào)回了年輕時(shí)的狀態(tài)：它們提升了老鼠的心血管功能，預(yù)防了其他跟衰老相關(guān)的疾病。”
而他們?cè)?009年11月《老化細(xì)胞（Aging Cell）》上發(fā)表論文稱(chēng)：“番茄紅素、白藜蘆醇、左旋肉堿和四甲基哌啶對(duì)于心臟的好處跟控制飲食的作用是同等的，α硫辛酸和Q10輔酶對(duì)小腦也有跟控制飲食不相上下的效果。”
當(dāng)然，這些食物成分早就有營(yíng)養(yǎng)學(xué)家推薦過(guò)，也有過(guò)爭(zhēng)議，但相關(guān)研究還比較初級(jí)，充滿(mǎn)空白。
正如白理曼所說(shuō)，基因表達(dá)的研究開(kāi)啟了另一扇門(mén)，“它讓我們可以更精確地分析每種食物的效果，并在科研方向走得更遠(yuǎn)。”
