基因、個體化用藥是明天，還是今天？
時間：2013-11-28 10:00:32 來源：三濟生物 點擊：
三濟生物CEO張志揚博士接受科技財富雜志專訪，以下是采訪稿
你也曾經(jīng)歷過……
“…經(jīng)過檢查，可以確診您得了高血壓病。先開些藥吃，不能控制，咱們再調(diào)整藥物。” “謝謝大夫”。
一個月之后，“大夫，我還是頭暈，血壓控制不好呀”。“哦，那就應該加大劑量，并加上另一種降壓藥。一個月之后，您再來……”
又一個月之后，“大夫，這回血壓是降下來了，可是我怎么老咳嗽，而且腿也腫了。” “哦，這是藥物的不良反應。咱們再換種藥試試……” 如此反復兩三個月之后，病人的病情才得到了妥善的治療。
上面的對話，在醫(yī)院的醫(yī)生與患者之間經(jīng)常見到。想必您也看出了問題吧。
“試錯醫(yī)學”與21世紀的“4P醫(yī)學”
當今醫(yī)學模式，在疾病診斷明確后，進行治療是一個“試-錯”過程。在經(jīng)驗醫(yī)學和循證醫(yī)學的基礎上，經(jīng)過醫(yī)生不斷給病人嘗試使用藥物，最終選出適合病人的治療藥物。在這個試錯的過程中，病人使用了不適當?shù)乃幬?、不適當?shù)膭┝浚约俺霈F(xiàn)了不良反應。
21世紀初，各國通力合作完成了繪制人類基因圖譜的偉大壯舉，人們認識到許多疾病與遺傳、自身基因之間的密切關系。而隨著分子生物學技術的突飛猛進，進行基因檢測已經(jīng)成為尋常的檢測項目。由此，提出21世紀的醫(yī)學模式將從經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學，轉(zhuǎn)化為4P醫(yī)學，即是，預防（Preventive）；預測（Predictive）；個體化（Personalized）；參與性（Participatory）。這其中，個體化用藥治療走在了最前列。據(jù)此，本刊記者采訪了三濟生物科技有限公司的張志揚先生。
本刊記者：最近美國影星安吉麗娜 朱莉通過檢測自己的基因，切除了雙側(cè)乳房，以預防乳腺癌。這個消息炒得沸沸揚揚。隨著分子生物學技術的發(fā)展，10年以前之前也曾出現(xiàn)過“基因檢測熱”。為什么最近幾年也重新提出了基因檢測？
張志揚：首先感謝貴刊的采訪。誠如您所言，在10多年前，當人類基因圖譜剛剛繪制完成之際，曾出現(xiàn)過許多基因檢測的公司，從事疾病的易感性檢測。試圖從基因的角度，分析、預測某個人未來罹患某種疾病的風險和幾率。但是，除了一些罕見的單基因疾病，許多疾病與10幾個基因，甚至幾十個基因相關。在疾病診斷、疾病預測方面，有人稱之為“基因科學算命”，也不為過。而且，尤其是對腫瘤的診斷和預測，將給被檢測者帶來巨大的心理壓力。
安吉麗娜 朱莉的例子就很能說明問題。她母親在56歲就因卵巢癌去世了。而乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病機理頗為相似。所以，她具有明顯的腫瘤家族史，屬于高危人群。通過檢測乳腺癌相關的一組致癌基因，結(jié)合其他風險，可以計算出她未來可能出現(xiàn)乳腺癌、卵巢癌的幾率，僅此而已。而像她這樣的極端的預防性治療，費用高昂，很難作為常規(guī)治療手段。對于相對明確的致癌基因尚且如此，對于其他疾病與基因之間的關系，人類還在摸索和研究階段。所以，通過基因檢測診斷、預測疾病還遠沒有成熟。
不過，對于明確診斷的腫瘤病人，通過檢測某些特定基因，可以預測癌癥的預后、是否容易轉(zhuǎn)移，這方面還是有意義的。在選擇腫瘤用藥方面，則引領著個體化用藥的先河，推動制藥工業(yè)研發(fā)新型藥物，推動臨床醫(yī)生開展個體化用藥。
本刊記者：為什么基因檢測率先在個體化用藥治療方面得到了臨床醫(yī)生的認可，并得到應用？
您提及的個體化用藥治療，是當前“火爆”的領域。三濟生物也有幸參與其中，并在中國專注于推廣個體化用藥的工作。
其實，個體化用藥治療并不是什么新概念。中醫(yī)自古就講究，“通病異治”，因人用藥。在這一點上，現(xiàn)代醫(yī)學與古老的中醫(yī)理論殊途同歸。既往在臨床治療中，醫(yī)生也往往根據(jù)病人的體重，計算給藥的劑量，尤其在兒童更是如此。當下提出的“個體化用藥”，有著新的含義，通過檢測與藥物相關的基因，指導臨床個體化用藥。在這方面，湘雅醫(yī)學院的周宏灝院士是我國開展藥物基因組學 – 個體化用藥的鼻祖。20年前周院士研究抗高血壓藥物時，率先發(fā)現(xiàn)中國人與白種人的用藥記錄相差2-5倍之多，而且是相當普遍的現(xiàn)象。由此，在中國開創(chuàng)了藥物基因組學的一片天地。今年5月，“國際藥物代謝學會特殊貢獻獎”，授予中國 的周宏灝院士、劉昌孝院士，以表彰他們在藥物代謝領域的突出貢獻。
之所以在用藥領域，通過分子生物學的基因檢測技術，能在臨床得到認可和應用，其原理很簡單。藥物進入人體后，都通過吸收、代謝、作用到靶點、然后排出人體的過程。藥物代謝，是通過人體的各種酶來完成，酶是蛋白質(zhì)。其次，藥物作用在靶點/受體上，這些靶點、受體也是蛋白質(zhì)。大家在高中生物課都學過，蛋白質(zhì)是通過基因編碼，在細胞內(nèi)合成的。于是，通過檢測基因以及某些突變，能得到編碼合成的蛋白質(zhì)的重要信息，從而判斷藥物在人體內(nèi)代謝、在靶點是否發(fā)揮作用的結(jié)果。
許多種類的藥物，在人群中有效，但不是都有效。例如，某種抗高血壓藥物的有效率在60%左右，抗抑郁藥物在20-60%之間。藥物的有效率，就意味著無效率。而許多藥物的不良反應，有的人很嚴重，有的人就沒有。通常，用藥的患者發(fā)生不良反應，只能自認倒霉。說明書上寫著呢，和醫(yī)生無關。
藥物引起的不良反應在臨床治療中是相當嚴重的。在美國，每年因藥物嚴重不良反應有220萬病人住院，10.6萬人死于嚴重的藥物不良反應；治療不良反應的費用高達40億美元。而在我們情況更是不容樂觀，根據(jù)賀林院士的報告，國家藥監(jiān)局統(tǒng)計每年直接死于藥物不良反應的病人達到19萬人。而藥物不良反應是醫(yī)生在治療過程中導致的，更加惡化了醫(yī)患關系。如何避免和減少不良反應？除了醫(yī)生正確使用藥物，根據(jù)患者的基因型，將能避免出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應。
本刊記者：目前國際上，個體化用藥的進展如何？我國在個體化用藥領域的狀況如何？
張志揚：在基因分型、個體化用藥方面，美國是積極倡導者。2008年，PCAST（美國總統(tǒng)科學技術咨詢委員會）向當時的布什總統(tǒng)和國會遞交了一份報告--《優(yōu)先發(fā)展個體化用藥》，其中提供提出政府如何在政策層面引導和推動個體化用藥的發(fā)展和應用。奧巴馬總統(tǒng)，2006年在他還是國會議員，提交了《基因與個體化醫(yī)學》的議案。美國衛(wèi)生部（HHS）從2007年-2010年，每年都推出一份報告，指導基因檢測與個體化用藥、公共健康等方面的研究和應用。更為重要的是，美國FDA指導制藥工業(yè)，倡導在新藥研發(fā)當中，進行患者的基因型分析。在向FDA遞交新藥申請時，建議制藥公司同時提交患者基因研究的內(nèi)容。
歐盟國家以及英國，在近幾年也是積極推進個體化用藥治療領域的發(fā)展。英國的國家醫(yī)保機構(gòu)（NHS和NICE）對個體化用藥的基因檢測予以報銷。正如牛津大學腫瘤中心主任、歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會主席David Kerr教授所介紹的，個體化用藥通過給正確的病人，使用正確的藥物、正確的劑量，能為患者、醫(yī)生、醫(yī)保帶來多贏的局面。在日本，早在2004年，厚生省就倡導日本的制藥企業(yè)聯(lián)合起來，組成藥物基因研究聯(lián)合體。我們較少關注的其他國家，如沙特，2009年在多家國家級綜合醫(yī)院，開展藥物相關基因檢測。在阿聯(lián)酋，建立了專門針對阿拉伯人種的藥物基因研究中心。
我國在藥物基因和個體化用藥領域，研究方面處于國際領先水平。早在2005年，國家藥監(jiān)局針對化學藥物的臨床試驗指南中，提出了遺傳基因分型的意見。而據(jù)路透社2011年的一份研究報告，中國科技部和國家自然基金資助的藥物基因研究金額，在全世界排名第三，僅次于美國國立衛(wèi)生院（NIH）和美國癌癥研究院（NCI）。在十一五規(guī)劃中，科技部對藥物基因研究投入了大量資金，在十二五規(guī)劃中，又開展了藥物基因研究的重大專項課題，為10個研究單位，投入了2億元研究經(jīng)費。不過，在臨床應用方面還有所不及。
本刊記者：為什么您提出人種和民族差異的問題？這對中國人的用藥有什么意義？
張志揚：感謝您追問這個問題。先講個卡馬西平的故事吧?？R西平是治療癲癇的經(jīng)典用藥，也用于治療三叉神經(jīng)痛等疾病。這個藥物有種嚴重的皮膚不良反應，患者的皮膚和黏膜大面積剝脫、壞死少見，成為SJS綜合癥。2004年，臺灣中央研究院的陳垣崇院士研究發(fā)現(xiàn)，某個特定基因（HLA-B*1502）與卡馬西平引起的嚴重皮膚不良反應高度相關，相關系數(shù)到達1300倍。更加有意義的發(fā)現(xiàn)在于，這個基因的突變型僅見于中國人和東南亞人，特別是漢族；而且，在中國南方漢族比北方漢族，攜帶這個基因突變的比例明顯增多。在白種人、黑種人，以及在日本人、韓國人當中，這個基因突變的攜帶率為0！
由此，2009年美國FDA特別要求生產(chǎn)卡馬西平的制藥公司修改說明書。在說明書的第一段，黑色字體警示“…特別對亞裔華人，使用卡馬西平前，應當檢測HLA-B*1502基因…”
現(xiàn)代醫(yī)學和藥物，幾乎都是西方國家研究開發(fā)的。在中國上市前，也做臨床試驗，但試驗的例數(shù)不夠多，一般在幾百例，而且是在嚴格篩選的病人群當中進行試驗。臨床應用的劑量和使用，絕大多數(shù)都是沿襲歐美國家的數(shù)據(jù)。這給我們提出了一個嚴肅的問題。中國人群的基因結(jié)構(gòu)與歐美人群的基因之差異，是否得到了重視？
另一個例子，是個喜劇。2005年，阿斯利康公司上市了新型的抗腫瘤藥物“易瑞沙”。在歐美國家療效不佳，計劃退出市場。然而，通過基因研究，發(fā)現(xiàn)某個基因（EGFR）突變的患者，使用易瑞沙療效很好。在歐美人群的非小細胞肺癌患者中，發(fā)生EGFR突變的僅有10%，而在亞洲人的肺癌患者中，EGFR突變的占到40%多。從而，為亞洲人提供了一種治療藥物。這里特別指出的是，如果肺癌患者的癌組織沒有發(fā)生這個基因突變，該藥物完全無效。
本刊記者：誠如您方才提到的，在腫瘤治療領域，引領著個體化用藥的潮流，有哪些具體應用呢？
張志揚：現(xiàn)代醫(yī)學認為，腫瘤是一種慢性病，是基因病。我們每個人都攜帶著致癌基因，也攜帶著抑癌基因。所以，在腫瘤治療領域，基因研究進行得比較充分。特別是制藥公司研發(fā)出了新型的抗癌靶向藥物，這些藥物針對某種基因型的癌癥患者。如，赫賽汀針對Her2陽性的乳腺癌患者；愛必妥針對Kras基因沒有突變的結(jié)腸癌患者；以及上述的易瑞沙等藥物。正是因為基因研究的推動，國際上有將近400種新型抗腫瘤靶向藥物在進行研發(fā)。在我們，跨國制藥公司有37個靶向治療新藥正在進行新藥的臨床試驗，國內(nèi)制藥公司也有30個靶向藥物在新藥研發(fā)階段。目前，制藥行業(yè)提出了一個新的概念----“藥物伴隨診斷”，在新藥研發(fā)階段，同時研究開發(fā)新藥物和生物標志物的檢測。從而，大大提高了新藥研發(fā)的成功率。在新藥上市后，臨床應用階段，也必須檢測藥物伴隨的生物標志物。（95%以上的生物標志物是基因標記）
腫瘤靶向藥物在用藥前大多需要進行某個（某幾個）特定基因的檢測，以決定是否有效。而且，癌癥治療必須在某個特定時間窗選擇正確的藥物；加之，腫瘤靶向藥物都極其昂貴，年治療費用在20萬到100萬元，容不得試錯，浪費不起。
對于既往常規(guī)的化療藥物，同樣可以通過檢測患者的基因，為患者選擇正確的藥物，同時避免不良反應。2012年，前衛(wèi)生部長陳竺和王振義、陳賽娟，因發(fā)現(xiàn)砒霜注射劑能治愈某種白血?。ê途S甲酸聯(lián)合，治愈率94%），而獲得美國癌癥基金獎。使用三氧化二砷時，需要監(jiān)測某個特定基因，當這個基因消失后半年，意味著治愈了白血病。今年，中組部千人計劃的外籍專家，美國北卡羅萊納大學Howard Mcleod教授和三濟公司合作，開展了在胃癌患者臨床試驗。通過檢測患者的基因，個體化使用5氟嘧啶這種常規(guī)化療藥物。恒瑞作為國內(nèi)的著名腫瘤藥企業(yè)，也與三濟生物合作，積極倡導伊立替康的個體化用藥，治療結(jié)腸癌。通過檢測某個特定基因，能避免嚴重的腹瀉和骨髓抑制。而對沒有發(fā)生基因突變的患者，根據(jù)FDA和腫瘤專家的意見，可以適當加大治療劑量，起到更好的治療效果。
本刊記者：個體化用藥的確為患者提供了極大地價值。除了腫瘤領域，在其他領域是否也有應用呢？
是的。理論上，對各種藥物都可以開展藥物基因研究，開展個體化用藥。但是，對于毒副作用大、使用劑量難以把握（多了不行，少了不行）、靶向藥物應當優(yōu)先研究，并在臨床治療中應用。心血管疾病的抗凝治療是個難題，抗凝藥物多了，出血；少了，凝血。前不久剛剛結(jié)束的“第24屆國際長城心血管年會”，數(shù)萬名心血管醫(yī)生與會；會議期間，專門召開了“心血管領域個體化用藥”論壇。
冠心病人放置支架之后，必須使用抗凝藥物。美國FDA2009年，修改了常用抗凝藥物 – 氯吡格雷的說明書，黑字警示要求對高危病人使用氯吡格雷前，必須檢測某個特定基因，根據(jù)患者的基因型調(diào)整劑量或換用其他藥物。房顫患者，為了預防中風，必須使用華法林作為一線藥物抗凝。因為醫(yī)生難以掌握華法林的劑量，在我國使用率極低。根據(jù)胡大一教授介紹，甚至低于孟加拉國的水平。而通過檢測兩個特定基因，結(jié)合其他因素，為患者計算出個體化的用藥劑量。
感染性疾病是另一個生物體與人體的戰(zhàn)斗。另一個生物體，不管是細菌，還是病毒，也都是由基因從另一個方面，向大家介紹一些基因檢測和個體化用藥的故事。我國是一個“乙肝大國”，隨著拉米夫定的問世，乙肝治療出現(xiàn)了劃時代的的進步。然而，使用一段時間后，許多乙肝病人會出現(xiàn)乙肝病毒耐藥。這是，檢測患者攜帶的病毒的基因，看病毒是否發(fā)生了變異，從而調(diào)整藥物種類。
丙肝肝炎，最新的藥物研發(fā)，都針對1型丙肝病毒。所以，在用藥前需要檢測病毒的基因型。更有趣的一個現(xiàn)象，歐美國家是“丙肝大國”，我國的丙肝患者也不少。但是，在中國人群中，某個特定基因（IL28B）的保護型比例遠遠高于歐美人。所以，我國的丙肝患者可以自愈，或者對治療反應良好。而這個基因的非保護型，很容易出現(xiàn)肝硬化，乃至肝癌。所以，檢測丙肝病毒的基因，同時檢測患者自己的IL28B基因，將為慢性丙肝的治療提供個體化用藥的方案。
目前，國家嚴格控制抗生素的使用，盡力消除抗生素耐藥的危險。目前，使用抗生素主要是經(jīng)驗性治療，少數(shù)患者進行了細菌培養(yǎng)，以指導合理使用抗生素。通過檢測患者感染的細菌（真菌）的基因，短時間內(nèi)能確定感染細菌（真菌）的種類，從而指導臨床合理使用抗生素。
本刊記者：基因在老百姓看來，總是覺得高深莫測，離自己很遠。臨床醫(yī)生對這方面也不熟悉。在臨床應用和技術推廣方面，面臨哪些困難呢？
張志揚：的確如此，分子生物學的技術在最近幾年取得了飛速的發(fā)展。原來檢測某個人的全基因，花費了幾百億美元。而今天，如果你想檢測自己的所有基因，在中國也僅僅需要數(shù)萬元。而檢測特定的某個、某幾個基因僅需要數(shù)百元。所以，費用大大的降低了。
在臨床應用中，主要的問題是技術的發(fā)展過于迅速了，臨床醫(yī)生難以掌握這些知識。另一方面，許多藥物的個體化治療方案，需要在中國人群中進行臨床研究，得出中國人群的用藥指南。這方面，國家已經(jīng)進行了不少基礎性研究，此后，國家應大力支持在臨床應用研究和技術的推廣。
第二方面，是重塑臨床藥師的作用和地位。臨床藥師應當是個體化用藥的專家，通過檢測患者的基因型，為臨床醫(yī)生提供個體化用藥的建議。周宏灝院士積極倡導在臨床藥學和檢驗領域開展工作。三濟生物已經(jīng)在全國許多家醫(yī)院內(nèi)幫助建立分子檢測-個體化用藥實驗室，為實現(xiàn)臨床治療的個體化用藥，竭盡綿薄之力。
第三方面，就與社會醫(yī)療保險有關了。盡管為患者進行基因檢測，需要一定的費用；但是，此后為患者選擇了正確的藥物，提高療效、降低不良反應，才真正為患者創(chuàng)造價值，為醫(yī)保節(jié)省費用。人口老齡化、醫(yī)療需求剛性等問題，使醫(yī)?；鹈媾R嚴峻挑戰(zhàn)。除了降低藥品價格之外，減少不合理使用的藥物費用，降低治療不良反應的費用，同樣是值得大力推進的工作。
最后，在專利保護領域，需要進行政策、法律層面的研討和創(chuàng)新。盡管美國對人類基因不授予專利，但對人類基因的用途可以授予專利，對藥物伴隨診斷，檢測生物標志物已經(jīng)授予了幾百項專利。中國的專利法，歷經(jīng)17年之后，也應當重新進行研討和創(chuàng)新了。只有保護知識產(chǎn)權，才能激發(fā)大家的創(chuàng)新積極性，才能推動行業(yè)的發(fā)展。
本刊記者： 基因檢測指導臨床個體化用藥方興未艾， 您如何預判中國的藥物基因檢測行業(yè)，以及藥物伴隨診斷行業(yè)？
張志揚：三濟生物作為藥物伴隨診斷和個體化用藥的倡導者，并專注于此。除了前期投資數(shù)千萬元，進行研發(fā)、幫助醫(yī)院建立個體化用藥實驗室，我們希望能與國家有關部門合作，開展中國人的個體化用藥臨床研究，制定中國人的用藥指南。這個行業(yè)目前還相當弱小，需要通力合作，培育和教育市場，而不是惡性競爭。我們以開放的心態(tài)，積極尋求與國內(nèi)外的科研機構(gòu)、制藥公司、國際診斷公司合作。在新藥研發(fā)階段與制藥企業(yè)合作，實現(xiàn)共同開發(fā)；在藥物上市后，為臨床醫(yī)生提供個體化用藥的基因檢測。加大自主研發(fā)的同時，引進新技術平臺，引進生物標志物的知識產(chǎn)權，從而形成自己的核心競爭力，更好地服務于醫(yī)生、患者，實現(xiàn)患者-醫(yī)生-醫(yī)院-社會-醫(yī)保-企業(yè)的多贏局面。再次感謝貴刊的專訪。
你也曾經(jīng)歷過……
“…經(jīng)過檢查，可以確診您得了高血壓病。先開些藥吃，不能控制，咱們再調(diào)整藥物。” “謝謝大夫”。
一個月之后，“大夫，我還是頭暈，血壓控制不好呀”。“哦，那就應該加大劑量，并加上另一種降壓藥。一個月之后，您再來……”
又一個月之后，“大夫，這回血壓是降下來了，可是我怎么老咳嗽，而且腿也腫了。” “哦，這是藥物的不良反應。咱們再換種藥試試……” 如此反復兩三個月之后，病人的病情才得到了妥善的治療。
上面的對話，在醫(yī)院的醫(yī)生與患者之間經(jīng)常見到。想必您也看出了問題吧。
“試錯醫(yī)學”與21世紀的“4P醫(yī)學”
當今醫(yī)學模式，在疾病診斷明確后，進行治療是一個“試-錯”過程。在經(jīng)驗醫(yī)學和循證醫(yī)學的基礎上，經(jīng)過醫(yī)生不斷給病人嘗試使用藥物，最終選出適合病人的治療藥物。在這個試錯的過程中，病人使用了不適當?shù)乃幬?、不適當?shù)膭┝浚约俺霈F(xiàn)了不良反應。
21世紀初，各國通力合作完成了繪制人類基因圖譜的偉大壯舉，人們認識到許多疾病與遺傳、自身基因之間的密切關系。而隨著分子生物學技術的突飛猛進，進行基因檢測已經(jīng)成為尋常的檢測項目。由此，提出21世紀的醫(yī)學模式將從經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學，轉(zhuǎn)化為4P醫(yī)學，即是，預防（Preventive）；預測（Predictive）；個體化（Personalized）；參與性（Participatory）。這其中，個體化用藥治療走在了最前列。據(jù)此，本刊記者采訪了三濟生物科技有限公司的張志揚先生。
本刊記者：最近美國影星安吉麗娜 朱莉通過檢測自己的基因，切除了雙側(cè)乳房，以預防乳腺癌。這個消息炒得沸沸揚揚。隨著分子生物學技術的發(fā)展，10年以前之前也曾出現(xiàn)過“基因檢測熱”。為什么最近幾年也重新提出了基因檢測？
張志揚：首先感謝貴刊的采訪。誠如您所言，在10多年前，當人類基因圖譜剛剛繪制完成之際，曾出現(xiàn)過許多基因檢測的公司，從事疾病的易感性檢測。試圖從基因的角度，分析、預測某個人未來罹患某種疾病的風險和幾率。但是，除了一些罕見的單基因疾病，許多疾病與10幾個基因，甚至幾十個基因相關。在疾病診斷、疾病預測方面，有人稱之為“基因科學算命”，也不為過。而且，尤其是對腫瘤的診斷和預測，將給被檢測者帶來巨大的心理壓力。
安吉麗娜 朱莉的例子就很能說明問題。她母親在56歲就因卵巢癌去世了。而乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病機理頗為相似。所以，她具有明顯的腫瘤家族史，屬于高危人群。通過檢測乳腺癌相關的一組致癌基因，結(jié)合其他風險，可以計算出她未來可能出現(xiàn)乳腺癌、卵巢癌的幾率，僅此而已。而像她這樣的極端的預防性治療，費用高昂，很難作為常規(guī)治療手段。對于相對明確的致癌基因尚且如此，對于其他疾病與基因之間的關系，人類還在摸索和研究階段。所以，通過基因檢測診斷、預測疾病還遠沒有成熟。
不過，對于明確診斷的腫瘤病人，通過檢測某些特定基因，可以預測癌癥的預后、是否容易轉(zhuǎn)移，這方面還是有意義的。在選擇腫瘤用藥方面，則引領著個體化用藥的先河，推動制藥工業(yè)研發(fā)新型藥物，推動臨床醫(yī)生開展個體化用藥。
本刊記者：為什么基因檢測率先在個體化用藥治療方面得到了臨床醫(yī)生的認可，并得到應用？
您提及的個體化用藥治療，是當前“火爆”的領域。三濟生物也有幸參與其中，并在中國專注于推廣個體化用藥的工作。
其實，個體化用藥治療并不是什么新概念。中醫(yī)自古就講究，“通病異治”，因人用藥。在這一點上，現(xiàn)代醫(yī)學與古老的中醫(yī)理論殊途同歸。既往在臨床治療中，醫(yī)生也往往根據(jù)病人的體重，計算給藥的劑量，尤其在兒童更是如此。當下提出的“個體化用藥”，有著新的含義，通過檢測與藥物相關的基因，指導臨床個體化用藥。在這方面，湘雅醫(yī)學院的周宏灝院士是我國開展藥物基因組學 – 個體化用藥的鼻祖。20年前周院士研究抗高血壓藥物時，率先發(fā)現(xiàn)中國人與白種人的用藥記錄相差2-5倍之多，而且是相當普遍的現(xiàn)象。由此，在中國開創(chuàng)了藥物基因組學的一片天地。今年5月，“國際藥物代謝學會特殊貢獻獎”，授予中國 的周宏灝院士、劉昌孝院士，以表彰他們在藥物代謝領域的突出貢獻。
之所以在用藥領域，通過分子生物學的基因檢測技術，能在臨床得到認可和應用，其原理很簡單。藥物進入人體后，都通過吸收、代謝、作用到靶點、然后排出人體的過程。藥物代謝，是通過人體的各種酶來完成，酶是蛋白質(zhì)。其次，藥物作用在靶點/受體上，這些靶點、受體也是蛋白質(zhì)。大家在高中生物課都學過，蛋白質(zhì)是通過基因編碼，在細胞內(nèi)合成的。于是，通過檢測基因以及某些突變，能得到編碼合成的蛋白質(zhì)的重要信息，從而判斷藥物在人體內(nèi)代謝、在靶點是否發(fā)揮作用的結(jié)果。
許多種類的藥物，在人群中有效，但不是都有效。例如，某種抗高血壓藥物的有效率在60%左右，抗抑郁藥物在20-60%之間。藥物的有效率，就意味著無效率。而許多藥物的不良反應，有的人很嚴重，有的人就沒有。通常，用藥的患者發(fā)生不良反應，只能自認倒霉。說明書上寫著呢，和醫(yī)生無關。
藥物引起的不良反應在臨床治療中是相當嚴重的。在美國，每年因藥物嚴重不良反應有220萬病人住院，10.6萬人死于嚴重的藥物不良反應；治療不良反應的費用高達40億美元。而在我們情況更是不容樂觀，根據(jù)賀林院士的報告，國家藥監(jiān)局統(tǒng)計每年直接死于藥物不良反應的病人達到19萬人。而藥物不良反應是醫(yī)生在治療過程中導致的，更加惡化了醫(yī)患關系。如何避免和減少不良反應？除了醫(yī)生正確使用藥物，根據(jù)患者的基因型，將能避免出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應。
本刊記者：目前國際上，個體化用藥的進展如何？我國在個體化用藥領域的狀況如何？
張志揚：在基因分型、個體化用藥方面，美國是積極倡導者。2008年，PCAST（美國總統(tǒng)科學技術咨詢委員會）向當時的布什總統(tǒng)和國會遞交了一份報告--《優(yōu)先發(fā)展個體化用藥》，其中提供提出政府如何在政策層面引導和推動個體化用藥的發(fā)展和應用。奧巴馬總統(tǒng)，2006年在他還是國會議員，提交了《基因與個體化醫(yī)學》的議案。美國衛(wèi)生部（HHS）從2007年-2010年，每年都推出一份報告，指導基因檢測與個體化用藥、公共健康等方面的研究和應用。更為重要的是，美國FDA指導制藥工業(yè)，倡導在新藥研發(fā)當中，進行患者的基因型分析。在向FDA遞交新藥申請時，建議制藥公司同時提交患者基因研究的內(nèi)容。
歐盟國家以及英國，在近幾年也是積極推進個體化用藥治療領域的發(fā)展。英國的國家醫(yī)保機構(gòu)（NHS和NICE）對個體化用藥的基因檢測予以報銷。正如牛津大學腫瘤中心主任、歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會主席David Kerr教授所介紹的，個體化用藥通過給正確的病人，使用正確的藥物、正確的劑量，能為患者、醫(yī)生、醫(yī)保帶來多贏的局面。在日本，早在2004年，厚生省就倡導日本的制藥企業(yè)聯(lián)合起來，組成藥物基因研究聯(lián)合體。我們較少關注的其他國家，如沙特，2009年在多家國家級綜合醫(yī)院，開展藥物相關基因檢測。在阿聯(lián)酋，建立了專門針對阿拉伯人種的藥物基因研究中心。
我國在藥物基因和個體化用藥領域，研究方面處于國際領先水平。早在2005年，國家藥監(jiān)局針對化學藥物的臨床試驗指南中，提出了遺傳基因分型的意見。而據(jù)路透社2011年的一份研究報告，中國科技部和國家自然基金資助的藥物基因研究金額，在全世界排名第三，僅次于美國國立衛(wèi)生院（NIH）和美國癌癥研究院（NCI）。在十一五規(guī)劃中，科技部對藥物基因研究投入了大量資金，在十二五規(guī)劃中，又開展了藥物基因研究的重大專項課題，為10個研究單位，投入了2億元研究經(jīng)費。不過，在臨床應用方面還有所不及。
本刊記者：為什么您提出人種和民族差異的問題？這對中國人的用藥有什么意義？
張志揚：感謝您追問這個問題。先講個卡馬西平的故事吧?？R西平是治療癲癇的經(jīng)典用藥，也用于治療三叉神經(jīng)痛等疾病。這個藥物有種嚴重的皮膚不良反應，患者的皮膚和黏膜大面積剝脫、壞死少見，成為SJS綜合癥。2004年，臺灣中央研究院的陳垣崇院士研究發(fā)現(xiàn)，某個特定基因（HLA-B*1502）與卡馬西平引起的嚴重皮膚不良反應高度相關，相關系數(shù)到達1300倍。更加有意義的發(fā)現(xiàn)在于，這個基因的突變型僅見于中國人和東南亞人，特別是漢族；而且，在中國南方漢族比北方漢族，攜帶這個基因突變的比例明顯增多。在白種人、黑種人，以及在日本人、韓國人當中，這個基因突變的攜帶率為0！
由此，2009年美國FDA特別要求生產(chǎn)卡馬西平的制藥公司修改說明書。在說明書的第一段，黑色字體警示“…特別對亞裔華人，使用卡馬西平前，應當檢測HLA-B*1502基因…”
現(xiàn)代醫(yī)學和藥物，幾乎都是西方國家研究開發(fā)的。在中國上市前，也做臨床試驗，但試驗的例數(shù)不夠多，一般在幾百例，而且是在嚴格篩選的病人群當中進行試驗。臨床應用的劑量和使用，絕大多數(shù)都是沿襲歐美國家的數(shù)據(jù)。這給我們提出了一個嚴肅的問題。中國人群的基因結(jié)構(gòu)與歐美人群的基因之差異，是否得到了重視？
另一個例子，是個喜劇。2005年，阿斯利康公司上市了新型的抗腫瘤藥物“易瑞沙”。在歐美國家療效不佳，計劃退出市場。然而，通過基因研究，發(fā)現(xiàn)某個基因（EGFR）突變的患者，使用易瑞沙療效很好。在歐美人群的非小細胞肺癌患者中，發(fā)生EGFR突變的僅有10%，而在亞洲人的肺癌患者中，EGFR突變的占到40%多。從而，為亞洲人提供了一種治療藥物。這里特別指出的是，如果肺癌患者的癌組織沒有發(fā)生這個基因突變，該藥物完全無效。
本刊記者：誠如您方才提到的，在腫瘤治療領域，引領著個體化用藥的潮流，有哪些具體應用呢？
張志揚：現(xiàn)代醫(yī)學認為，腫瘤是一種慢性病，是基因病。我們每個人都攜帶著致癌基因，也攜帶著抑癌基因。所以，在腫瘤治療領域，基因研究進行得比較充分。特別是制藥公司研發(fā)出了新型的抗癌靶向藥物，這些藥物針對某種基因型的癌癥患者。如，赫賽汀針對Her2陽性的乳腺癌患者；愛必妥針對Kras基因沒有突變的結(jié)腸癌患者；以及上述的易瑞沙等藥物。正是因為基因研究的推動，國際上有將近400種新型抗腫瘤靶向藥物在進行研發(fā)。在我們，跨國制藥公司有37個靶向治療新藥正在進行新藥的臨床試驗，國內(nèi)制藥公司也有30個靶向藥物在新藥研發(fā)階段。目前，制藥行業(yè)提出了一個新的概念----“藥物伴隨診斷”，在新藥研發(fā)階段，同時研究開發(fā)新藥物和生物標志物的檢測。從而，大大提高了新藥研發(fā)的成功率。在新藥上市后，臨床應用階段，也必須檢測藥物伴隨的生物標志物。（95%以上的生物標志物是基因標記）
腫瘤靶向藥物在用藥前大多需要進行某個（某幾個）特定基因的檢測，以決定是否有效。而且，癌癥治療必須在某個特定時間窗選擇正確的藥物；加之，腫瘤靶向藥物都極其昂貴，年治療費用在20萬到100萬元，容不得試錯，浪費不起。
對于既往常規(guī)的化療藥物，同樣可以通過檢測患者的基因，為患者選擇正確的藥物，同時避免不良反應。2012年，前衛(wèi)生部長陳竺和王振義、陳賽娟，因發(fā)現(xiàn)砒霜注射劑能治愈某種白血?。ê途S甲酸聯(lián)合，治愈率94%），而獲得美國癌癥基金獎。使用三氧化二砷時，需要監(jiān)測某個特定基因，當這個基因消失后半年，意味著治愈了白血病。今年，中組部千人計劃的外籍專家，美國北卡羅萊納大學Howard Mcleod教授和三濟公司合作，開展了在胃癌患者臨床試驗。通過檢測患者的基因，個體化使用5氟嘧啶這種常規(guī)化療藥物。恒瑞作為國內(nèi)的著名腫瘤藥企業(yè)，也與三濟生物合作，積極倡導伊立替康的個體化用藥，治療結(jié)腸癌。通過檢測某個特定基因，能避免嚴重的腹瀉和骨髓抑制。而對沒有發(fā)生基因突變的患者，根據(jù)FDA和腫瘤專家的意見，可以適當加大治療劑量，起到更好的治療效果。
本刊記者：個體化用藥的確為患者提供了極大地價值。除了腫瘤領域，在其他領域是否也有應用呢？
是的。理論上，對各種藥物都可以開展藥物基因研究，開展個體化用藥。但是，對于毒副作用大、使用劑量難以把握（多了不行，少了不行）、靶向藥物應當優(yōu)先研究，并在臨床治療中應用。心血管疾病的抗凝治療是個難題，抗凝藥物多了，出血；少了，凝血。前不久剛剛結(jié)束的“第24屆國際長城心血管年會”，數(shù)萬名心血管醫(yī)生與會；會議期間，專門召開了“心血管領域個體化用藥”論壇。
冠心病人放置支架之后，必須使用抗凝藥物。美國FDA2009年，修改了常用抗凝藥物 – 氯吡格雷的說明書，黑字警示要求對高危病人使用氯吡格雷前，必須檢測某個特定基因，根據(jù)患者的基因型調(diào)整劑量或換用其他藥物。房顫患者，為了預防中風，必須使用華法林作為一線藥物抗凝。因為醫(yī)生難以掌握華法林的劑量，在我國使用率極低。根據(jù)胡大一教授介紹，甚至低于孟加拉國的水平。而通過檢測兩個特定基因，結(jié)合其他因素，為患者計算出個體化的用藥劑量。
感染性疾病是另一個生物體與人體的戰(zhàn)斗。另一個生物體，不管是細菌，還是病毒，也都是由基因從另一個方面，向大家介紹一些基因檢測和個體化用藥的故事。我國是一個“乙肝大國”，隨著拉米夫定的問世，乙肝治療出現(xiàn)了劃時代的的進步。然而，使用一段時間后，許多乙肝病人會出現(xiàn)乙肝病毒耐藥。這是，檢測患者攜帶的病毒的基因，看病毒是否發(fā)生了變異，從而調(diào)整藥物種類。
丙肝肝炎，最新的藥物研發(fā)，都針對1型丙肝病毒。所以，在用藥前需要檢測病毒的基因型。更有趣的一個現(xiàn)象，歐美國家是“丙肝大國”，我國的丙肝患者也不少。但是，在中國人群中，某個特定基因（IL28B）的保護型比例遠遠高于歐美人。所以，我國的丙肝患者可以自愈，或者對治療反應良好。而這個基因的非保護型，很容易出現(xiàn)肝硬化，乃至肝癌。所以，檢測丙肝病毒的基因，同時檢測患者自己的IL28B基因，將為慢性丙肝的治療提供個體化用藥的方案。
目前，國家嚴格控制抗生素的使用，盡力消除抗生素耐藥的危險。目前，使用抗生素主要是經(jīng)驗性治療，少數(shù)患者進行了細菌培養(yǎng)，以指導合理使用抗生素。通過檢測患者感染的細菌（真菌）的基因，短時間內(nèi)能確定感染細菌（真菌）的種類，從而指導臨床合理使用抗生素。
本刊記者：基因在老百姓看來，總是覺得高深莫測，離自己很遠。臨床醫(yī)生對這方面也不熟悉。在臨床應用和技術推廣方面，面臨哪些困難呢？
張志揚：的確如此，分子生物學的技術在最近幾年取得了飛速的發(fā)展。原來檢測某個人的全基因，花費了幾百億美元。而今天，如果你想檢測自己的所有基因，在中國也僅僅需要數(shù)萬元。而檢測特定的某個、某幾個基因僅需要數(shù)百元。所以，費用大大的降低了。
在臨床應用中，主要的問題是技術的發(fā)展過于迅速了，臨床醫(yī)生難以掌握這些知識。另一方面，許多藥物的個體化治療方案，需要在中國人群中進行臨床研究，得出中國人群的用藥指南。這方面，國家已經(jīng)進行了不少基礎性研究，此后，國家應大力支持在臨床應用研究和技術的推廣。
第二方面，是重塑臨床藥師的作用和地位。臨床藥師應當是個體化用藥的專家，通過檢測患者的基因型，為臨床醫(yī)生提供個體化用藥的建議。周宏灝院士積極倡導在臨床藥學和檢驗領域開展工作。三濟生物已經(jīng)在全國許多家醫(yī)院內(nèi)幫助建立分子檢測-個體化用藥實驗室，為實現(xiàn)臨床治療的個體化用藥，竭盡綿薄之力。
第三方面，就與社會醫(yī)療保險有關了。盡管為患者進行基因檢測，需要一定的費用；但是，此后為患者選擇了正確的藥物，提高療效、降低不良反應，才真正為患者創(chuàng)造價值，為醫(yī)保節(jié)省費用。人口老齡化、醫(yī)療需求剛性等問題，使醫(yī)?；鹈媾R嚴峻挑戰(zhàn)。除了降低藥品價格之外，減少不合理使用的藥物費用，降低治療不良反應的費用，同樣是值得大力推進的工作。
最后，在專利保護領域，需要進行政策、法律層面的研討和創(chuàng)新。盡管美國對人類基因不授予專利，但對人類基因的用途可以授予專利，對藥物伴隨診斷，檢測生物標志物已經(jīng)授予了幾百項專利。中國的專利法，歷經(jīng)17年之后，也應當重新進行研討和創(chuàng)新了。只有保護知識產(chǎn)權，才能激發(fā)大家的創(chuàng)新積極性，才能推動行業(yè)的發(fā)展。
本刊記者： 基因檢測指導臨床個體化用藥方興未艾， 您如何預判中國的藥物基因檢測行業(yè)，以及藥物伴隨診斷行業(yè)？
張志揚：三濟生物作為藥物伴隨診斷和個體化用藥的倡導者，并專注于此。除了前期投資數(shù)千萬元，進行研發(fā)、幫助醫(yī)院建立個體化用藥實驗室，我們希望能與國家有關部門合作，開展中國人的個體化用藥臨床研究，制定中國人的用藥指南。這個行業(yè)目前還相當弱小，需要通力合作，培育和教育市場，而不是惡性競爭。我們以開放的心態(tài)，積極尋求與國內(nèi)外的科研機構(gòu)、制藥公司、國際診斷公司合作。在新藥研發(fā)階段與制藥企業(yè)合作，實現(xiàn)共同開發(fā)；在藥物上市后，為臨床醫(yī)生提供個體化用藥的基因檢測。加大自主研發(fā)的同時，引進新技術平臺，引進生物標志物的知識產(chǎn)權，從而形成自己的核心競爭力，更好地服務于醫(yī)生、患者，實現(xiàn)患者-醫(yī)生-醫(yī)院-社會-醫(yī)保-企業(yè)的多贏局面。再次感謝貴刊的專訪。
