基因變異是疾病的罪魁禍首？
時間：2013-10-08 13:41:39 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng) 點擊：
為什么有些人抽煙喝酒一輩子不得病，而有些人遠離煙酒卻被癌癥找上門？這個問題雖然“老掉牙”了，但卻總會被人提起。近些年，一個新詞“SNP”被人們認識，卻又讓人有些摸不著頭腦。它和基因檢測疾病有關(guān)，也有可能會在未來某一天完整地回答上述那個“老掉牙”的問題。
目前，人們普遍認識的基因與疾病的關(guān)系，就是通過個人DNA的檢測，觀察是否存在染色體異常、對應(yīng)基因有突變，或者基因表達程度有問題，從而判斷疾病是否發(fā)生。
已知的比如地中海貧血、唐氏綜合征、色盲、結(jié)腸癌、乳腺癌等都與一些易感基因有關(guān)。尤其是乳腺癌，一個女性如果發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1或者BRCA2這種基因，在70歲以前她有65%的幾率患乳腺癌。因此，BRCA1和BRCA2基因檢測在發(fā)達國家作為一項預(yù)防乳腺癌的手段早已進行。這兩種基因就是因為基因序列上發(fā)生SNP，而使攜帶者易患乳腺癌。
大部分疾病和基因的關(guān)系尚不清楚，但與SNP有著密切的關(guān)系。
單個核苷酸的變化
中國科學院北京基因組研究所教授甄二真在接受記者采訪時，首先揭開了SNP的神秘面紗。
SNP是英文single－nucleotide polymorphism縮寫，一般譯為“單核苷酸多態(tài)性”。單核苷酸多態(tài)性是基因組中基因序列上單個核苷酸的變化。在我們的認識中，往往會把基因中的一些與疾病有關(guān)的變化解讀為變異，但甄二真在采訪中解釋道，事實上，這種變化是保持生物多樣性的正?，F(xiàn)象，就好像人類血型的變化。
甄二真說：“血型是人類血紅細胞所帶抗原和血漿所含抗體的變化，包括A、B、O和AB四個常見血型。具體比較兩個人，血型的不同，稱為紅血細胞攜帶抗原的‘多態(tài)性’。”
而SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類基因堿基序列上，單個位點的堿基（CGTA）變化。這種基因序列的變化類似于血型的變化，例如最常見的是CG變化，可以變化為TA、GC和AT。“所以比較兩個人的某一小段基因序列上每個核苷酸，也可以呈現(xiàn)單個核苷酸的變化，我們就稱其為SNP”。
因此，“如同血型是指人類血液的一種血紅細胞抗原的變化，是人類血液中存在的現(xiàn)象一樣；單核苷酸多態(tài)性是指基因序列上單核苷酸的變化，是人類基因序列存在的現(xiàn)象。目前估算在人類的2萬～3萬個基因中有大約300萬個SNP。”甄二真說。
這個微小而數(shù)量龐大的變化與疾病有著怎樣的關(guān)系，是很多基因與疾病的研究者長期關(guān)心的問題。
某種聯(lián)系
迄今為止，最大規(guī)模的關(guān)于SNPs與疾病的關(guān)系的研究是2007年報告的WTCCC（Wellcome Trust Case Control Consortium）項目，該項目對14000名患者和300名正常人做了研究，發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與一些疾病有某種聯(lián)系。甄二真告訴記者，例如具有上皮生長因子受體基因的某些SNPs的人群，發(fā)生非小細胞型肺癌的機率高于普通人群。流行病學研究也發(fā)現(xiàn)了非小細胞型肺癌與吸煙和飲酒之間的相關(guān)性。
甄二真依然舉了血型與疾病關(guān)系的例子。他說，流行病學研究發(fā)現(xiàn)胃癌在A型血人群中發(fā)病率最高，而在O型血人群中發(fā)病率最低；B型血人群中卵巢癌發(fā)病率高于其他血型的人群；還發(fā)現(xiàn)O型血人群中皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)病率比其他血型人群低14%，皮膚基底細胞癌發(fā)病率低4%。“這告訴我們，血型是正常人類血液抗體的變化，但是與疾病的發(fā)生機率存在某種關(guān)系。”
中國科學院北京基因組研究所副研究員聶凌虎給記者舉了一個例子，腫瘤抑制基因p53，這種基因是目前研究最為廣泛和系統(tǒng)的抑癌基因之一。野生型p53參與了DNA損傷修復(fù)、細胞周期調(diào)控、細胞凋亡及抑制血管生成等過程。而p53基因的點突變、缺失及滅活在癌癥的發(fā)生和進展過程中起著關(guān)鍵性的作用。
目前為止，在肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、宮頸癌等多種癌癥患者血清中發(fā)現(xiàn)了p53抗體。也就是說，突變后的p53將展現(xiàn)其邪惡的一面。
“但這并不意味著，只有突變后的p53才與個體患癌機率有關(guān)。”聶凌虎指出。
事實上，即便是野生型的p53，p53基因密碼子72由于具有SNP，導致了所編碼氨基酸的不同，既可編碼精氨酸（Arg），又可編碼脯氨酸（Pro）。也正因此，正常人攜帶的基因型可分為Arg/Arg 純合子、Pro/Pro純合子與Pro/Arg雜合子的三種。
“目前，學界無法確定，帶有精氨酸等位基因純合子的個體與帶有脯氨酸等位基因的個體誰更容易患癌。只能說，p53基因密碼子72的多態(tài)性與某些癌癥的發(fā)生存在相關(guān)性。”聶凌虎說，這一定程度上可以用來解釋，為什么有的人吸煙喝酒卻依然長壽。
不過，聶凌虎強調(diào)，在國內(nèi)和國外對p53基因密碼子72單核苷酸多態(tài)性和癌癥易感性的相關(guān)性研究有許多不同的結(jié)論。
內(nèi)因、外因的共同作用
雖然目前學界還無法清楚地了解SNP與癌癥或者其他疾病之間的具體聯(lián)系，但是通常，如果得知了自己攜帶有某種相關(guān)的SNP，對于疾病的預(yù)防有很大的幫助。
甄二真說：“有些人會得某種疾病，而有些人卻不會。我們知道A型血并不直接引起胃癌；同樣，上皮生長因子受體SNPs也不直接引起肺癌。”這與“外因”有著很大的關(guān)系。
如果說血型或者SNPs所反映的是人的遺傳因素，是“容易”或“不容易”患某種疾病的內(nèi)因，那么環(huán)境因素則是與內(nèi)因共同作用的外因。
甄二真舉例，人類除了遺傳病，其它常見的疾病，例如癌癥，冠心病或糖尿病等，是在內(nèi)因和外因共同作用下發(fā)病的。比如，A型血的人和O型血的都愛吃腌制食品（環(huán)境因素），則A型血的人的胃癌的機會遠遠高于O型血的人。同樣，遺傳了上皮生長因子受體基因某些SNPs的人吸煙（環(huán)境因素）的話，患肺癌的機會遠遠高于沒有遺傳這些SNPs的人。
不過，甄二真強調(diào)，目前絕大多數(shù)這些內(nèi)因、外因與疾病之間關(guān)系的具體病理生理過程還不清楚，但大至可以用血管素（AGT）基因與高血壓的例子來幫助理解。
高血壓與高鹽飲食有關(guān)系。遺傳了AGT基因中某個位點CG－AT單核苷酸變化（SNP）的人，食用與其他人一樣含鹽量的飲食即可引起高血壓。因為具有這種SNP的人（內(nèi)因），對食物中的鹽含量很敏感（外因），使用對其他人群來說正常的鹽量，就可以增加血液中血管緊張素的含量，引起血管緊張度增加。由于飲食習慣有家庭聚集性，加之遺傳因素，高血壓也常常表現(xiàn)為家族性。
“在這個研究已經(jīng)比較清楚的個例中，可以看出，如果這個家族降低食鹽量，就去掉了環(huán)境因素，就可以預(yù)防高血壓的發(fā)生。SNPs、吸煙和肺癌的關(guān)系也是同樣的道理。”甄二真說。因此，盡管大多數(shù)SNPs與疾病發(fā)生的確切病理生理過程還不清楚，“但凡是流行病學上已經(jīng)證明與某種疾病有關(guān)系的環(huán)境因素要盡量避免，有關(guān)系的生活習慣必須改正，去掉了外因，就可以基本預(yù)防這些疾病。”
