專家觀點(diǎn)
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劉昌孝院士：2012生物醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略盤點(diǎn)
時(shí)間：2013-04-01 10:32:40 來(lái)源：三濟(jì)生物 點(diǎn)擊：
分子靶向藥物研發(fā)戰(zhàn)略
當(dāng)今，抗腫瘤藥物研發(fā)正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物向分子靶向藥物轉(zhuǎn)變的重大變革。自1997年首個(gè)小分子靶向藥物Gleevec成功上市，至今已有30種針對(duì)各類信號(hào)通路的分子靶向藥物上市，其間經(jīng)歷了分子靶向藥物研發(fā)的成功與失敗。多種信號(hào)分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點(diǎn)，分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展前景看好。
21世紀(jì)后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上，同時(shí)逐漸引入分子靶向性藥物的開發(fā)。有些已經(jīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。
但必須清醒地認(rèn)識(shí)到，分子靶向藥物正在面對(duì)臨床實(shí)踐中不斷出現(xiàn)的諸多問(wèn)題與挑戰(zhàn)。主要問(wèn)題有：轉(zhuǎn)折性與療效不確定性；靶向廣譜性與毒副作用互為矛盾。獲得性耐藥克服與聯(lián)合用藥等正成為目前分子靶向藥物研究的前沿方向。
針對(duì)以上難點(diǎn)，需要重視靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究，認(rèn)識(shí)大多數(shù)實(shí)體腫瘤都有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控過(guò)程的特點(diǎn)，認(rèn)識(shí)目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象。
隨著對(duì)人類基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入認(rèn)識(shí)和高新技術(shù)的運(yùn)用，腫瘤的治療必將跨入一個(gè)全新時(shí)代。分子靶向藥物的未來(lái)研發(fā)模式，應(yīng)以基于生物標(biāo)記物的個(gè)體化藥物治療為目標(biāo)，以腫瘤信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的級(jí)聯(lián)、反饋、代償、非線性等特征為依據(jù)，強(qiáng)化信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)、靶向關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的抗腫瘤新藥研究策略，并指導(dǎo)分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展，將會(huì)對(duì)腫瘤患者的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
國(guó)際上的新藥研究戰(zhàn)略也在改變，給我國(guó)藥物研發(fā)產(chǎn)生了影響。風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)策略、加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、學(xué)科交叉、源頭創(chuàng)新、重視新靶標(biāo)和新化學(xué)實(shí)體開發(fā)、針對(duì)問(wèn)題的快速跟蹤、藥物的重新評(píng)價(jià)等均引起了行業(yè)重視。針對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力仍然不強(qiáng)、技術(shù)含量不高的現(xiàn)狀，走出自己的發(fā)展模式是迫切需求。
小型生物公司整合
創(chuàng)新藥物發(fā)展戰(zhàn)略
2012年，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了35個(gè)全新的藥物，其中31個(gè)被列為新分子實(shí)體（NMEs），這一數(shù)據(jù)是美國(guó)FDA 2004年以來(lái)最好的新藥創(chuàng)新結(jié)果。
新藥獲批數(shù)量近年來(lái)反彈很大程度上源自FDA與制藥公司更加緊密的合作、簡(jiǎn)化審批程序，特別是支持在癌癥和其他罕見病治療新藥的研發(fā)。此次批準(zhǔn)的新藥中有10個(gè)抗癌藥物、2個(gè)減肥藥、9個(gè)罕見病治療藥。首個(gè)針對(duì)CF遺傳基礎(chǔ)的藥物由Vertex制藥公司開發(fā)；Stribild是由Gilead制藥公司開發(fā)的治療HIV的新組合藥物。
小型生物技術(shù)公司獲批的新藥數(shù)量引人注目。其中包括Vertex制藥公司用來(lái)治療特定基因變異CF患者的藥物，Medivation公司開發(fā)的前列腺癌治療藥物Xtandi。
值得關(guān)注的是，我國(guó)先聲藥業(yè)2011年創(chuàng)下全球首發(fā)抗炎新藥艾拉莫德的上市紀(jì)錄，盡管它相對(duì)世界跨國(guó)大公司而言，只是小公司。
先聲致力打造的我國(guó)“創(chuàng)新藥物創(chuàng)業(yè)百家匯”項(xiàng)目計(jì)劃，以先聲藥業(yè)為依托的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力平臺(tái)的實(shí)施中，接納了近百家創(chuàng)新藥物研發(fā)公司加盟，會(huì)聚200名海外人才，擬打造成生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主體和國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)基地，成為合作模式、整合資源典范。2012年默沙東與先聲藥業(yè)共同成立的在華合資公司搶足眼球，二者的深度合作被解讀為強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的新典范。
對(duì)于中國(guó)自主研發(fā)新藥來(lái)說(shuō)，2012年是幸運(yùn)年。中國(guó)的兩個(gè)小公司——浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司和興大科學(xué)系統(tǒng)公司，在抗癌新藥研究中成績(jī)不菲。
中國(guó)自主創(chuàng)新的新藥首次獲國(guó)際認(rèn)可。全球最大的臨床數(shù)據(jù)提供商Citeline在其出版的《2012年全球藥物研發(fā)年度報(bào)告》中，由浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司研制、在中國(guó)獲批上市的小分子靶向抗癌新藥?？颂婺岜涣袨?011年全球首次上市的新活性物質(zhì)藥物。2012年獲批的雙環(huán)鉑原料和注射液是由民營(yíng)企業(yè)北京興大科學(xué)系統(tǒng)公司歷時(shí)12年研制成功的鉑類的新型抗癌新藥。雙環(huán)鉑的膠囊和注射液在中國(guó)、美國(guó)、俄國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)均獲得發(fā)明專利權(quán)。雙環(huán)鉑臨床試驗(yàn)以小細(xì)胞肺癌為試驗(yàn)病種，臨床結(jié)果顯示：雙環(huán)鉑的胃腸道副反應(yīng)和骨髓抑制均低于其他鉑類抗癌藥，也明顯優(yōu)于世界現(xiàn)今用于癌癥化療的其他鉑類抗癌藥，具有起效快、毒性低、能通過(guò)血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。
仿制藥發(fā)展戰(zhàn)略
世界各國(guó)紛紛出臺(tái)政策鼓勵(lì)仿制藥的開發(fā)和使用，發(fā)達(dá)國(guó)家的跨國(guó)大公司都在做仿制藥，其目的是從各自需求戰(zhàn)略出發(fā)，為減輕財(cái)政負(fù)擔(dān)、控制醫(yī)藥費(fèi)用支出，控制高價(jià)專利藥的使用。
據(jù)2011年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國(guó)仿制藥的處方量占到了總處方量40億張的80%以上，有32億張。我去年10月在美國(guó)訪問(wèn)時(shí)了解到，仿制藥的使用一年為美國(guó)醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國(guó)2011年全國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總和500億美元的4倍。美國(guó)所節(jié)省的費(fèi)用相當(dāng)于人均節(jié)省800美元，中國(guó)人均藥品消費(fèi)僅約560元，美國(guó)人均節(jié)省經(jīng)費(fèi)就是我國(guó)人均藥品消費(fèi)的10倍。
仿制藥的使用一年為美國(guó)醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國(guó)2011年全國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總和500億美元的4倍。
從企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，一些致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的傳統(tǒng)制藥巨頭也紛紛進(jìn)入仿制藥行業(yè)，以克服創(chuàng)新研發(fā)的成本挑戰(zhàn)。
實(shí)際需求決定了研發(fā)方向。全球發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)降低醫(yī)療費(fèi)用的呼聲和原研生物制品紛紛專利到期為生物仿制藥的研發(fā)提供了巨大的發(fā)展機(jī)遇。估計(jì)在2012年至2016年，全球?qū)ι锓轮扑幍男枨髲?fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)約8％。其中，在2011年，低分子肝素生物仿制藥銷量占全球生物仿制藥市場(chǎng)的44％。在2013年至2020年，由于在這一階段發(fā)達(dá)市場(chǎng)的許多“重磅炸彈”級(jí)生物藥將會(huì)專利到期，市場(chǎng)對(duì)生物仿制藥的需求可能迎來(lái)新一輪高潮。
另外，在全球排名前20強(qiáng)的制藥企業(yè)當(dāng)中，將有35%的專利在2009年至2013年間到期。在新興醫(yī)藥市場(chǎng)，仿制藥已經(jīng)成為市場(chǎng)增長(zhǎng)的有力推手。
探尋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、企業(yè)、產(chǎn)品三個(gè)層次的發(fā)展脈絡(luò)和重點(diǎn)問(wèn)題，分析生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律和難點(diǎn)，以及基因重組蛋白、單克隆抗體、疫苗等重點(diǎn)產(chǎn)品領(lǐng)域的市場(chǎng)與研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)發(fā)展趨勢(shì)，能為生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)戰(zhàn)略的確定提供思路。
從國(guó)際發(fā)展來(lái)看，在有利的監(jiān)管條件下，生物仿制藥大多數(shù)的安全性和有效性問(wèn)題能得以解決。
歐盟在2005年發(fā)布了“類似的生物醫(yī)藥產(chǎn)品”指導(dǎo)原則，實(shí)際上為生物仿制藥的試驗(yàn)提供支持。隨后，日本于2009年發(fā)布了“后續(xù)生物制劑”的指導(dǎo)方略。在美國(guó)，2010年3月奧巴馬總統(tǒng)簽署了《保護(hù)患者與廉價(jià)醫(yī)療服務(wù)法案》，通過(guò)《生物制劑的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》為生物仿制藥提供監(jiān)管途徑。隨后巴西、澳大利亞、土耳其等國(guó)家和地區(qū)，都建立了以歐盟模式為基礎(chǔ)的生物仿制藥的監(jiān)管途徑。
但生物仿制藥不可能成為專利生物制品可互換或替代產(chǎn)品，其研究的困境在于：第一，研發(fā)難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥物；第二，巨額的研發(fā)成本；第三，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或者較簡(jiǎn)單的生物制品節(jié)約成本；第四，患者和醫(yī)生在短期內(nèi)對(duì)生物仿制藥接受程度低；第五，生物仿制藥的研發(fā)還面臨著參比制劑、技術(shù)等方面難題。
我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究起步較晚，以生物基因資源為源頭、以生物科技創(chuàng)新為牽引，貫穿從科學(xué)研究到技術(shù)創(chuàng)新再到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的生物領(lǐng)域的全新思路，最終實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)藥、食品安全等領(lǐng)域的全面提升是我國(guó)的重要發(fā)展戰(zhàn)略。
我國(guó)是仿制藥大國(guó)，在全球生物仿制藥開發(fā)正在醞釀著一次變革之際，我國(guó)生物仿制藥仍處于剛剛起步階段，面臨著生物仿制藥政策的制定和企業(yè)的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)。所面臨的挑戰(zhàn)與科學(xué)和監(jiān)管的不確定性限制了其增長(zhǎng)的潛力。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，要像重視市場(chǎng)一樣，重視政策的導(dǎo)向開發(fā)滿足實(shí)際需求的高質(zhì)量的好仿制藥。真正做到內(nèi)在“質(zhì)量”一致和臨床“療效”一致，需要產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療三方協(xié)力作戰(zhàn)，更需要三方練好 “內(nèi)功”。
新型給藥系統(tǒng)發(fā)展戰(zhàn)略
近年來(lái)，世界醫(yī)藥企業(yè)相繼壓縮研發(fā)資金、關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)或裁剪研發(fā)人員，但多數(shù)企業(yè)關(guān)注新型給藥系統(tǒng)（DDS）的發(fā)展。美國(guó)2011年新型DDS的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1535億美元，與前5年比較，年均增長(zhǎng)率近16%。可以認(rèn)為，其在提升研發(fā)速度、減少開發(fā)周期、降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高企業(yè)利潤(rùn)方面明顯優(yōu)于新實(shí)體藥物研發(fā)。
如Elan公司利用納米技術(shù)開發(fā)的Hapamune等5個(gè)納米制劑連續(xù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)山東、江蘇、四川、陜西的企業(yè)在搶占新制DDS技術(shù)制高點(diǎn)上成績(jī)顯著。如山東綠葉公司研發(fā)近10個(gè)新制劑，有的被我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（SFDA）和美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。在全球化發(fā)展的背景下，將他們的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)品種發(fā)展為國(guó)際化的新藥是完全可能的。
美國(guó)FDA在過(guò)去10年中的最大變革就是從傳統(tǒng)的“立法、司法和執(zhí)法”權(quán)力機(jī)關(guān)發(fā)展為以“鼓勵(lì)創(chuàng)新、確保安全及科學(xué)監(jiān)管”為宗旨的現(xiàn)代化管理機(jī)構(gòu)，其中，藥物審評(píng)尤其是臨床研究的審評(píng)處于核心位置。FDA與藥物注冊(cè)相關(guān)的法典和規(guī)章僅透露一個(gè)藥物安全、有效所應(yīng)遵循的準(zhǔn)則，有利于對(duì)原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新劑型方面評(píng)估。我國(guó)DDS研發(fā)的短板還很多，理論、技術(shù)、輔料、工藝、設(shè)備等問(wèn)題是制約其發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。在天津藥物研究院建設(shè)釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室也是順應(yīng)國(guó)際發(fā)展的重要舉措。
國(guó)家在“十一五”和“十二五”期間對(duì)此加大力度支持，大大調(diào)動(dòng)了研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)的積極性。如山東綠葉在2012年與韓國(guó)第一大制藥公司東亞制藥株式會(huì)社簽署合作協(xié)議，獲得降糖藥DPP-IV抑制劑DA-1229在中國(guó)研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的獨(dú)家授權(quán)。在綠葉集團(tuán)產(chǎn)業(yè)園一期工程落成后，為領(lǐng)先新型DDS研發(fā)，所建立的包括藥物制劑和釋藥技術(shù)實(shí)驗(yàn)室、微球制劑中試車間等系列配套設(shè)施在內(nèi)的長(zhǎng)效緩控釋和靶向技術(shù)開發(fā)平臺(tái)得以全面提升。
當(dāng)今，抗腫瘤藥物研發(fā)正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物向分子靶向藥物轉(zhuǎn)變的重大變革。自1997年首個(gè)小分子靶向藥物Gleevec成功上市，至今已有30種針對(duì)各類信號(hào)通路的分子靶向藥物上市，其間經(jīng)歷了分子靶向藥物研發(fā)的成功與失敗。多種信號(hào)分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點(diǎn)，分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展前景看好。
21世紀(jì)后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上，同時(shí)逐漸引入分子靶向性藥物的開發(fā)。有些已經(jīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。
但必須清醒地認(rèn)識(shí)到，分子靶向藥物正在面對(duì)臨床實(shí)踐中不斷出現(xiàn)的諸多問(wèn)題與挑戰(zhàn)。主要問(wèn)題有：轉(zhuǎn)折性與療效不確定性；靶向廣譜性與毒副作用互為矛盾。獲得性耐藥克服與聯(lián)合用藥等正成為目前分子靶向藥物研究的前沿方向。
針對(duì)以上難點(diǎn)，需要重視靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究，認(rèn)識(shí)大多數(shù)實(shí)體腫瘤都有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控過(guò)程的特點(diǎn)，認(rèn)識(shí)目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象。
隨著對(duì)人類基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入認(rèn)識(shí)和高新技術(shù)的運(yùn)用，腫瘤的治療必將跨入一個(gè)全新時(shí)代。分子靶向藥物的未來(lái)研發(fā)模式，應(yīng)以基于生物標(biāo)記物的個(gè)體化藥物治療為目標(biāo)，以腫瘤信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的級(jí)聯(lián)、反饋、代償、非線性等特征為依據(jù)，強(qiáng)化信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)、靶向關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的抗腫瘤新藥研究策略，并指導(dǎo)分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展，將會(huì)對(duì)腫瘤患者的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
國(guó)際上的新藥研究戰(zhàn)略也在改變，給我國(guó)藥物研發(fā)產(chǎn)生了影響。風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)策略、加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、學(xué)科交叉、源頭創(chuàng)新、重視新靶標(biāo)和新化學(xué)實(shí)體開發(fā)、針對(duì)問(wèn)題的快速跟蹤、藥物的重新評(píng)價(jià)等均引起了行業(yè)重視。針對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力仍然不強(qiáng)、技術(shù)含量不高的現(xiàn)狀，走出自己的發(fā)展模式是迫切需求。
小型生物公司整合
創(chuàng)新藥物發(fā)展戰(zhàn)略
2012年，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了35個(gè)全新的藥物，其中31個(gè)被列為新分子實(shí)體（NMEs），這一數(shù)據(jù)是美國(guó)FDA 2004年以來(lái)最好的新藥創(chuàng)新結(jié)果。
新藥獲批數(shù)量近年來(lái)反彈很大程度上源自FDA與制藥公司更加緊密的合作、簡(jiǎn)化審批程序，特別是支持在癌癥和其他罕見病治療新藥的研發(fā)。此次批準(zhǔn)的新藥中有10個(gè)抗癌藥物、2個(gè)減肥藥、9個(gè)罕見病治療藥。首個(gè)針對(duì)CF遺傳基礎(chǔ)的藥物由Vertex制藥公司開發(fā)；Stribild是由Gilead制藥公司開發(fā)的治療HIV的新組合藥物。
小型生物技術(shù)公司獲批的新藥數(shù)量引人注目。其中包括Vertex制藥公司用來(lái)治療特定基因變異CF患者的藥物，Medivation公司開發(fā)的前列腺癌治療藥物Xtandi。
值得關(guān)注的是，我國(guó)先聲藥業(yè)2011年創(chuàng)下全球首發(fā)抗炎新藥艾拉莫德的上市紀(jì)錄，盡管它相對(duì)世界跨國(guó)大公司而言，只是小公司。
先聲致力打造的我國(guó)“創(chuàng)新藥物創(chuàng)業(yè)百家匯”項(xiàng)目計(jì)劃，以先聲藥業(yè)為依托的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力平臺(tái)的實(shí)施中，接納了近百家創(chuàng)新藥物研發(fā)公司加盟，會(huì)聚200名海外人才，擬打造成生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主體和國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)基地，成為合作模式、整合資源典范。2012年默沙東與先聲藥業(yè)共同成立的在華合資公司搶足眼球，二者的深度合作被解讀為強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的新典范。
對(duì)于中國(guó)自主研發(fā)新藥來(lái)說(shuō)，2012年是幸運(yùn)年。中國(guó)的兩個(gè)小公司——浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司和興大科學(xué)系統(tǒng)公司，在抗癌新藥研究中成績(jī)不菲。
中國(guó)自主創(chuàng)新的新藥首次獲國(guó)際認(rèn)可。全球最大的臨床數(shù)據(jù)提供商Citeline在其出版的《2012年全球藥物研發(fā)年度報(bào)告》中，由浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司研制、在中國(guó)獲批上市的小分子靶向抗癌新藥?？颂婺岜涣袨?011年全球首次上市的新活性物質(zhì)藥物。2012年獲批的雙環(huán)鉑原料和注射液是由民營(yíng)企業(yè)北京興大科學(xué)系統(tǒng)公司歷時(shí)12年研制成功的鉑類的新型抗癌新藥。雙環(huán)鉑的膠囊和注射液在中國(guó)、美國(guó)、俄國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)均獲得發(fā)明專利權(quán)。雙環(huán)鉑臨床試驗(yàn)以小細(xì)胞肺癌為試驗(yàn)病種，臨床結(jié)果顯示：雙環(huán)鉑的胃腸道副反應(yīng)和骨髓抑制均低于其他鉑類抗癌藥，也明顯優(yōu)于世界現(xiàn)今用于癌癥化療的其他鉑類抗癌藥，具有起效快、毒性低、能通過(guò)血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。
仿制藥發(fā)展戰(zhàn)略
世界各國(guó)紛紛出臺(tái)政策鼓勵(lì)仿制藥的開發(fā)和使用，發(fā)達(dá)國(guó)家的跨國(guó)大公司都在做仿制藥，其目的是從各自需求戰(zhàn)略出發(fā)，為減輕財(cái)政負(fù)擔(dān)、控制醫(yī)藥費(fèi)用支出，控制高價(jià)專利藥的使用。
據(jù)2011年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國(guó)仿制藥的處方量占到了總處方量40億張的80%以上，有32億張。我去年10月在美國(guó)訪問(wèn)時(shí)了解到，仿制藥的使用一年為美國(guó)醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國(guó)2011年全國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總和500億美元的4倍。美國(guó)所節(jié)省的費(fèi)用相當(dāng)于人均節(jié)省800美元，中國(guó)人均藥品消費(fèi)僅約560元，美國(guó)人均節(jié)省經(jīng)費(fèi)就是我國(guó)人均藥品消費(fèi)的10倍。
仿制藥的使用一年為美國(guó)醫(yī)療開支節(jié)省了近2000億美元，相當(dāng)于我國(guó)2011年全國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總和500億美元的4倍。
從企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，一些致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的傳統(tǒng)制藥巨頭也紛紛進(jìn)入仿制藥行業(yè)，以克服創(chuàng)新研發(fā)的成本挑戰(zhàn)。
實(shí)際需求決定了研發(fā)方向。全球發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)降低醫(yī)療費(fèi)用的呼聲和原研生物制品紛紛專利到期為生物仿制藥的研發(fā)提供了巨大的發(fā)展機(jī)遇。估計(jì)在2012年至2016年，全球?qū)ι锓轮扑幍男枨髲?fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)約8％。其中，在2011年，低分子肝素生物仿制藥銷量占全球生物仿制藥市場(chǎng)的44％。在2013年至2020年，由于在這一階段發(fā)達(dá)市場(chǎng)的許多“重磅炸彈”級(jí)生物藥將會(huì)專利到期，市場(chǎng)對(duì)生物仿制藥的需求可能迎來(lái)新一輪高潮。
另外，在全球排名前20強(qiáng)的制藥企業(yè)當(dāng)中，將有35%的專利在2009年至2013年間到期。在新興醫(yī)藥市場(chǎng)，仿制藥已經(jīng)成為市場(chǎng)增長(zhǎng)的有力推手。
探尋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、企業(yè)、產(chǎn)品三個(gè)層次的發(fā)展脈絡(luò)和重點(diǎn)問(wèn)題，分析生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律和難點(diǎn)，以及基因重組蛋白、單克隆抗體、疫苗等重點(diǎn)產(chǎn)品領(lǐng)域的市場(chǎng)與研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)發(fā)展趨勢(shì)，能為生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)戰(zhàn)略的確定提供思路。
從國(guó)際發(fā)展來(lái)看，在有利的監(jiān)管條件下，生物仿制藥大多數(shù)的安全性和有效性問(wèn)題能得以解決。
歐盟在2005年發(fā)布了“類似的生物醫(yī)藥產(chǎn)品”指導(dǎo)原則，實(shí)際上為生物仿制藥的試驗(yàn)提供支持。隨后，日本于2009年發(fā)布了“后續(xù)生物制劑”的指導(dǎo)方略。在美國(guó)，2010年3月奧巴馬總統(tǒng)簽署了《保護(hù)患者與廉價(jià)醫(yī)療服務(wù)法案》，通過(guò)《生物制劑的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》為生物仿制藥提供監(jiān)管途徑。隨后巴西、澳大利亞、土耳其等國(guó)家和地區(qū)，都建立了以歐盟模式為基礎(chǔ)的生物仿制藥的監(jiān)管途徑。
但生物仿制藥不可能成為專利生物制品可互換或替代產(chǎn)品，其研究的困境在于：第一，研發(fā)難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥物；第二，巨額的研發(fā)成本；第三，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或者較簡(jiǎn)單的生物制品節(jié)約成本；第四，患者和醫(yī)生在短期內(nèi)對(duì)生物仿制藥接受程度低；第五，生物仿制藥的研發(fā)還面臨著參比制劑、技術(shù)等方面難題。
我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究起步較晚，以生物基因資源為源頭、以生物科技創(chuàng)新為牽引，貫穿從科學(xué)研究到技術(shù)創(chuàng)新再到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的生物領(lǐng)域的全新思路，最終實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)藥、食品安全等領(lǐng)域的全面提升是我國(guó)的重要發(fā)展戰(zhàn)略。
我國(guó)是仿制藥大國(guó)，在全球生物仿制藥開發(fā)正在醞釀著一次變革之際，我國(guó)生物仿制藥仍處于剛剛起步階段，面臨著生物仿制藥政策的制定和企業(yè)的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)。所面臨的挑戰(zhàn)與科學(xué)和監(jiān)管的不確定性限制了其增長(zhǎng)的潛力。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，要像重視市場(chǎng)一樣，重視政策的導(dǎo)向開發(fā)滿足實(shí)際需求的高質(zhì)量的好仿制藥。真正做到內(nèi)在“質(zhì)量”一致和臨床“療效”一致，需要產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管和醫(yī)療三方協(xié)力作戰(zhàn)，更需要三方練好 “內(nèi)功”。
新型給藥系統(tǒng)發(fā)展戰(zhàn)略
近年來(lái)，世界醫(yī)藥企業(yè)相繼壓縮研發(fā)資金、關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)或裁剪研發(fā)人員，但多數(shù)企業(yè)關(guān)注新型給藥系統(tǒng)（DDS）的發(fā)展。美國(guó)2011年新型DDS的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1535億美元，與前5年比較，年均增長(zhǎng)率近16%。可以認(rèn)為，其在提升研發(fā)速度、減少開發(fā)周期、降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高企業(yè)利潤(rùn)方面明顯優(yōu)于新實(shí)體藥物研發(fā)。
如Elan公司利用納米技術(shù)開發(fā)的Hapamune等5個(gè)納米制劑連續(xù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)山東、江蘇、四川、陜西的企業(yè)在搶占新制DDS技術(shù)制高點(diǎn)上成績(jī)顯著。如山東綠葉公司研發(fā)近10個(gè)新制劑，有的被我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（SFDA）和美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。在全球化發(fā)展的背景下，將他們的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)品種發(fā)展為國(guó)際化的新藥是完全可能的。
美國(guó)FDA在過(guò)去10年中的最大變革就是從傳統(tǒng)的“立法、司法和執(zhí)法”權(quán)力機(jī)關(guān)發(fā)展為以“鼓勵(lì)創(chuàng)新、確保安全及科學(xué)監(jiān)管”為宗旨的現(xiàn)代化管理機(jī)構(gòu)，其中，藥物審評(píng)尤其是臨床研究的審評(píng)處于核心位置。FDA與藥物注冊(cè)相關(guān)的法典和規(guī)章僅透露一個(gè)藥物安全、有效所應(yīng)遵循的準(zhǔn)則，有利于對(duì)原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新劑型方面評(píng)估。我國(guó)DDS研發(fā)的短板還很多，理論、技術(shù)、輔料、工藝、設(shè)備等問(wèn)題是制約其發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。在天津藥物研究院建設(shè)釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室也是順應(yīng)國(guó)際發(fā)展的重要舉措。
國(guó)家在“十一五”和“十二五”期間對(duì)此加大力度支持，大大調(diào)動(dòng)了研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)的積極性。如山東綠葉在2012年與韓國(guó)第一大制藥公司東亞制藥株式會(huì)社簽署合作協(xié)議，獲得降糖藥DPP-IV抑制劑DA-1229在中國(guó)研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的獨(dú)家授權(quán)。在綠葉集團(tuán)產(chǎn)業(yè)園一期工程落成后，為領(lǐng)先新型DDS研發(fā)，所建立的包括藥物制劑和釋藥技術(shù)實(shí)驗(yàn)室、微球制劑中試車間等系列配套設(shè)施在內(nèi)的長(zhǎng)效緩控釋和靶向技術(shù)開發(fā)平臺(tái)得以全面提升。
