近日來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們利用強(qiáng)大的DNA測序技術(shù)不僅確定了一位癌癥患者的根源基因突變——被視為是個體化癌癥治療的關(guān)鍵，并且繪制了疾病的基因演變圖譜，監(jiān)控了對于治療的反應(yīng)。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任Elaine Mardis 說：“我們正通過測序腫瘤樣品尋找臨床相關(guān)的資料開展發(fā)現(xiàn)取向（discovery-oriented）的研究?；蚪M測試可在患者治療的多個時間點發(fā)揮功用，以鑒別腫瘤基因組中的‘驅(qū)動’突變，并確定攜帶這些突變的細(xì)胞是否已被治療清除。”
Mardis在4月1日芝加哥召開的美國癌癥研究協(xié)會年度會議開幕式上表示這項研究正在幫助指導(dǎo)設(shè)計未來癌癥臨床試驗，在試驗中治療決策主要基于測序的結(jié)果。Mardis還是醫(yī)學(xué)院塞特癌癥中心（Siteman Cancer Center）和巴恩斯－猶太醫(yī)院（Barnes-Jewish Hospital）的成員。
迄今為止，Mardis和她的同事們已經(jīng)對來自700多名癌癥患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測序。通過比對癌癥患者腫瘤細(xì)胞與健康細(xì)胞的遺傳序列，她們可以找出每個患者腫瘤潛在的突變。
研究人員利用全基因組測序獲得的信息，根據(jù)腫瘤的基因組成而非腫瘤部位對其進(jìn)行了重新分類。例如在乳腺癌患者中，Mardis及同事發(fā)現(xiàn)了大量驅(qū)動基因突變，而這些基因以前從未顯示與乳腺癌相關(guān)。
其中一些基因已被確定存在于前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或皮膚癌，以及白血病和其他癌癥中。靶向這些基因突變的藥物，包括伊馬替尼（imatinib）、魯索利替尼（ruxolitinib）和舒尼替尼（sunitinib），雖尚未獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌，但也都已經(jīng)上市用于治療其他癌癥。
“我們正在多種腫瘤類型中尋找已上市藥物可能潛在靶向的基因突變，”Mardis說。
Mardis認(rèn)為腫瘤學(xué)家評估個體化癌癥治療的潛在利益還需要進(jìn)行模式轉(zhuǎn)換。盡管臨床試驗通常涉及了隨機(jī)安排患者接受特定的治療方案，然而個體化醫(yī)療方法還需要基于每位患者腫瘤的潛在突變來選擇藥物。生物通 www.ebiotrade.com
Mardis承認(rèn)：“可為每位患者提供的所有治療方案并不一定適合精心設(shè)計的臨床試驗。我們還需要更多的靈活性?！鄙锿?www.ebiotrade.com
在癌癥過程中，基因突變的發(fā)展也可能對治療決策具重要的意義。在近期的一項研究中，Mardis和她的研究小組繪制了白血病的遺傳進(jìn)化圖譜，發(fā)現(xiàn)的一些線索表明癌癥應(yīng)該靶向性針對疾病早期形成的突變。
利用基因組研究所開發(fā)的一項稱為“深度數(shù)字測序”（ deep digital sequencing）的技術(shù)，她們對患者腫瘤樣品中的個別突變進(jìn)行了超過1000次的測序。從而提供了每位患者腫瘤基因組每種突變頻率的讀值，研究人員基于此繪制出了隨病情進(jìn)展癌細(xì)胞的遺傳進(jìn)化圖譜。
他們發(fā)現(xiàn)隨著癌癥發(fā)展，腫瘤獲得了一些新突變，然而卻始終保留著一些初始的突變?nèi)?，它們在?xì)胞致癌作用中占據(jù)首要地位。這些研究發(fā)現(xiàn)表明如果能針對癌癥早期發(fā)生的遺傳變異，癌癥靶向藥物或可能更有效。而靶向僅存在于后期演變癌細(xì)胞中突變的藥物則有可能不會對疾病產(chǎn)生太大的效應(yīng)，因為它們無法殺死所有的腫瘤細(xì)胞。
Mardis認(rèn)為測序癌細(xì)胞的完整基因組對拼湊癌細(xì)胞進(jìn)化方式精確圖像而言是必不可少的。如果研究人員僅對涉及基因的小部分基因組測序，那他們就不具備隨時間追蹤突變頻率的統(tǒng)計能力（僅有1-2%的基因組包含基因）。
在另一項對絕經(jīng)后雌激素受體陽性乳腺癌婦女的III期臨床試驗研究中，華盛頓大學(xué)的研究人員證實測序可以幫助預(yù)測哪些婦女將對芳香酶抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)。在手術(shù)前這些患者通常被給予降低雌激素的藥物。然而卻只有一半的雌激素受體陽性乳腺癌婦女對這些藥物產(chǎn)生反應(yīng)，醫(yī)生無法預(yù)測哪些患者將從中受益。
有趣的是，通過對芳香酶抑制劑治療前后的患者乳腺腫瘤進(jìn)行測序，研究人員發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)患者體內(nèi)發(fā)生了實質(zhì)性的基因組變化，而無應(yīng)答患者的基因組則并未通過治療發(fā)生顯著的改變。
“從未有人以這種分辨率水平來觀測治療反應(yīng)。誰正對治療產(chǎn)生應(yīng)答一目了然，”Mardis說。
此外，研究人員還在靶向缺陷蛋白的小分子抑制劑藥物對應(yīng)的乳腺腫瘤中鑒別出了一系列的突變。這些研究結(jié)果表明對于芳香酶抑制劑無應(yīng)答的婦女，治療方案或許應(yīng)聯(lián)合常規(guī)的化療和指定的小分子抑制劑。
Mardis 說：“我們認(rèn)為其重要意義是表明對芳香酶抑制劑耐受的患者可能還有其他的治療選擇。隨著我們不斷地向前進(jìn)展，我們認(rèn)為測序?qū)⑻峁└嘀陵P(guān)重要的信息幫助確定患者最佳的治療方案?！?
