專訪周宏灝院士——個體化用藥
時間：2012-11-13 10:50:52 來源：三濟生物 點擊：
由于人類基因組的破譯，為人類攻克疾病開拓了許多未知的領域，隨之而來的個體化醫(yī)學正如朝陽醫(yī)院噴涌向上，蓬勃發(fā)展，展現出欣欣向榮的景象。21世紀初，完成了人類基因組測序，出現了大量的新興“組學”。其中，藥物基因組學繼承了“遺傳藥理學” 60年的積累，成為最有希望在臨床應用的領域。中國科學院院士、中南大學臨床藥理研究所所長、中南大學藥理學國家重點學科首席教授周宏灝，在藥物基因組學研究及其應用上具有很多開拓性貢獻，下面是周院士的一些獨到觀點。
問：從21世紀伊始，人類基因組計劃完成，社會對攻克疾病尤其是腫瘤都寄予了很大希望。但時隔十年，目前的醫(yī)療發(fā)展遠沒有獲得預期的進展。您如何看待這一問題？
周院士：人類基因太復雜了，像天書一樣浩瀚。要完全解開人類30億個堿基構成的3萬個基因，絕對不是一件容易的事情。但是，人類基因組計劃確實為我們打開了更多科學的大門，許多新的交叉學科紛紛誕生，包括結構基因組學、功能基因組學和比較基因組學。
藥物基因組學是其中發(fā)展最深入的一門學科，是研究人的基因變異而導致對藥物的不同反應，相對簡單地運用已知的基因理論和研究成果，迅速應用于臨床，以改善病人的用藥治療。它以藥物療效及安全性為目標，研究人體各種基因突變以及蛋白質代謝與藥物療效、不良反應之間的關系。
問：您如何看待我國的藥物基因組學和個體化醫(yī)學的發(fā)展現狀？我們與國際上的差距有多大？
周院士：我本人從事遺傳藥理學研究有30年的時間，從上個世紀90年代的末期開始進行藥物基因組學的研究。我認為，我們國家目前藥物基因研究位列世界領先隊伍中。其中有兩大決定因素。一是國家重點藥物基因組學的研發(fā)。我最早參與了藥物基因個體化研究項目課題的設計，從“九五” 計劃至“十一五”期間，科技部建立了多個重大專項，投入了超過4億元研究經費全力支持。“十二五”規(guī)劃進一步提出了要發(fā)展個體化醫(yī)學。中國藥理學會專門成立了藥物基因專業(yè)委員會，建立了臨床研究協作網絡。其二是集國家之力聚精英人才，形成中國特有的研究模式。中國中醫(yī)研究院院長張伯禮院士就曾表示，藥物基因組學很好地支撐了中藥現代化的研究，也形成了我國藥物基因組學的一個特色。
不足之處在于，藥物基因組學是一門嶄新的學科。目前絕大多數臨床醫(yī)生在學校里，都沒有深入學習過分子生物學和藥物基因組學，在臨床應用方面還需要大量的繼續(xù)教育工作。而且，需要將藥物基因研究的結果，在臨床進行大規(guī)模驗證。再者，需要產學研的整合，將研究成果，轉化為產品，服務與臨床。在這方面，三濟生物帶了個好頭！
問：美國和歐盟的藥物管理當局已出臺相應的政策，鼓勵制藥公司進行藥物基因組學的新藥開發(fā)。有人認為，對某種疾病分型將減少藥物的適用人群；也有人擔心用藥之前進行基因檢查是自找麻煩，您如何看待這一現象？
周院士：在治療用藥之前，先檢測藥物相關基因，可以提高患者個體化用藥的準確性。臨床藥理研究的是藥物在人體內吸收、代謝、分布和排泄的過程，以及藥物在作用位點上是否能起到治療作用。比如，臨床使用的額肺癌靶向治療用藥易瑞沙，治療前，必須檢測EGFR基因。只有發(fā)生了基因突變的患者，才可能有效；給沒有突變的患者使用，不僅浪費了 十幾萬塊錢，而且耽誤了病人。另一個例子是硫唑嘌呤，在部分人群中，只能使用1/10的常規(guī)劑量，否則患者出現嚴重的骨髓抑制等不良反應將會大大增加。這就是藥物個體化治療從基礎研究向臨床轉變的最好的例子。
問：您剛才提到的藥物使用的劑量問題。99%的西藥是外國公司研發(fā)的，常規(guī)劑量是依據白種人的身體情況而制定的。您認為，以體重為衡量標準的劑量使用方法還能不能用？我國在個體化用藥事實上該關注什么？
周院士：體重決定用藥量的問題最早提出是在上個世紀80年代，但是，我在90年代經過深入研究已經推翻了這一說法?；蛲蛔円鸬牡鞍踪|功能變化，在不同種族之間是一樣的。但種族差異，體現在某個基因突變的發(fā)生率在人種間有很大差異。不僅是白種人、黃種人和黑人之間用藥劑量要不同，同為黃種人的中國、韓國和日本之間也有差異，不可輕視。比如：卡馬西平這個藥物治療癲癇，可能導致嚴重的不良反應，大面積的皮膚壞死。研究發(fā)現，HLA-B*1502基因變異與卡馬西平的不良反應有重大聯系，相關性達到20000倍。而這個基因變異在亞裔，尤其是中國人發(fā)生率較高。在白種人是零，在日本人也是零。
個體化藥物治療有兩個方面，即提高療效和降低不良反應。根據患者的個體特征，比如年齡、性別以及患者的基因型，量體裁藥，為患者選擇不同的藥物種類、藥物劑量。起到最大的治療功效。另一方面，是通過基因檢測，甄別出容易出現不良反應的患者，不使用某種藥物。我認為，個體化用藥是個體化醫(yī)學的重中之重。在腫瘤治療領域已經獲得成功，在心血管、抗凝、類風濕、神經精神、糖尿病等領域正在蓬勃發(fā)展。將實驗室獲得的研究成果，由臨床醫(yī)生進行驗證，進而在臨床治療中廣泛應用。另一方面，臨床醫(yī)生將臨床發(fā)展反饋給基礎研究，這樣才能相互促進。而這，就是轉化醫(yī)學的實質。
來自科技日報2012年9月17日刊
問：從21世紀伊始，人類基因組計劃完成，社會對攻克疾病尤其是腫瘤都寄予了很大希望。但時隔十年，目前的醫(yī)療發(fā)展遠沒有獲得預期的進展。您如何看待這一問題？
周院士：人類基因太復雜了，像天書一樣浩瀚。要完全解開人類30億個堿基構成的3萬個基因，絕對不是一件容易的事情。但是，人類基因組計劃確實為我們打開了更多科學的大門，許多新的交叉學科紛紛誕生，包括結構基因組學、功能基因組學和比較基因組學。
藥物基因組學是其中發(fā)展最深入的一門學科，是研究人的基因變異而導致對藥物的不同反應，相對簡單地運用已知的基因理論和研究成果，迅速應用于臨床，以改善病人的用藥治療。它以藥物療效及安全性為目標，研究人體各種基因突變以及蛋白質代謝與藥物療效、不良反應之間的關系。
問：您如何看待我國的藥物基因組學和個體化醫(yī)學的發(fā)展現狀？我們與國際上的差距有多大？
周院士：我本人從事遺傳藥理學研究有30年的時間，從上個世紀90年代的末期開始進行藥物基因組學的研究。我認為，我們國家目前藥物基因研究位列世界領先隊伍中。其中有兩大決定因素。一是國家重點藥物基因組學的研發(fā)。我最早參與了藥物基因個體化研究項目課題的設計，從“九五” 計劃至“十一五”期間，科技部建立了多個重大專項，投入了超過4億元研究經費全力支持。“十二五”規(guī)劃進一步提出了要發(fā)展個體化醫(yī)學。中國藥理學會專門成立了藥物基因專業(yè)委員會，建立了臨床研究協作網絡。其二是集國家之力聚精英人才，形成中國特有的研究模式。中國中醫(yī)研究院院長張伯禮院士就曾表示，藥物基因組學很好地支撐了中藥現代化的研究，也形成了我國藥物基因組學的一個特色。
不足之處在于，藥物基因組學是一門嶄新的學科。目前絕大多數臨床醫(yī)生在學校里，都沒有深入學習過分子生物學和藥物基因組學，在臨床應用方面還需要大量的繼續(xù)教育工作。而且，需要將藥物基因研究的結果，在臨床進行大規(guī)模驗證。再者，需要產學研的整合，將研究成果，轉化為產品，服務與臨床。在這方面，三濟生物帶了個好頭！
問：美國和歐盟的藥物管理當局已出臺相應的政策，鼓勵制藥公司進行藥物基因組學的新藥開發(fā)。有人認為，對某種疾病分型將減少藥物的適用人群；也有人擔心用藥之前進行基因檢查是自找麻煩，您如何看待這一現象？
周院士：在治療用藥之前，先檢測藥物相關基因，可以提高患者個體化用藥的準確性。臨床藥理研究的是藥物在人體內吸收、代謝、分布和排泄的過程，以及藥物在作用位點上是否能起到治療作用。比如，臨床使用的額肺癌靶向治療用藥易瑞沙，治療前，必須檢測EGFR基因。只有發(fā)生了基因突變的患者，才可能有效；給沒有突變的患者使用，不僅浪費了 十幾萬塊錢，而且耽誤了病人。另一個例子是硫唑嘌呤，在部分人群中，只能使用1/10的常規(guī)劑量，否則患者出現嚴重的骨髓抑制等不良反應將會大大增加。這就是藥物個體化治療從基礎研究向臨床轉變的最好的例子。
問：您剛才提到的藥物使用的劑量問題。99%的西藥是外國公司研發(fā)的，常規(guī)劑量是依據白種人的身體情況而制定的。您認為，以體重為衡量標準的劑量使用方法還能不能用？我國在個體化用藥事實上該關注什么？
周院士：體重決定用藥量的問題最早提出是在上個世紀80年代，但是，我在90年代經過深入研究已經推翻了這一說法?；蛲蛔円鸬牡鞍踪|功能變化，在不同種族之間是一樣的。但種族差異，體現在某個基因突變的發(fā)生率在人種間有很大差異。不僅是白種人、黃種人和黑人之間用藥劑量要不同，同為黃種人的中國、韓國和日本之間也有差異，不可輕視。比如：卡馬西平這個藥物治療癲癇，可能導致嚴重的不良反應，大面積的皮膚壞死。研究發(fā)現，HLA-B*1502基因變異與卡馬西平的不良反應有重大聯系，相關性達到20000倍。而這個基因變異在亞裔，尤其是中國人發(fā)生率較高。在白種人是零，在日本人也是零。
個體化藥物治療有兩個方面，即提高療效和降低不良反應。根據患者的個體特征，比如年齡、性別以及患者的基因型，量體裁藥，為患者選擇不同的藥物種類、藥物劑量。起到最大的治療功效。另一方面，是通過基因檢測，甄別出容易出現不良反應的患者，不使用某種藥物。我認為，個體化用藥是個體化醫(yī)學的重中之重。在腫瘤治療領域已經獲得成功，在心血管、抗凝、類風濕、神經精神、糖尿病等領域正在蓬勃發(fā)展。將實驗室獲得的研究成果，由臨床醫(yī)生進行驗證，進而在臨床治療中廣泛應用。另一方面，臨床醫(yī)生將臨床發(fā)展反饋給基礎研究，這樣才能相互促進。而這，就是轉化醫(yī)學的實質。
來自科技日報2012年9月17日刊
